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Anti-TNF et cancers cutanés

Anti-TNF et cancers cutanés. Jean SIBILIA Service de Rhumatologie CHU Strasbourg. Quel est le risque carcinologique des anti-TNF ?. Le TNF  et les anti-TNF : quel risque carcinogène ?. TNF. ?. ?. Anti-néoplasique. Pro-néoplasique. TNF à "forte dose" Apoptose tumorale.

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Anti-TNF et cancers cutanés

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Presentation Transcript

  1. Anti-TNF et cancers cutanés Jean SIBILIAService de RhumatologieCHU Strasbourg

  2. Quel est le risque carcinologique des anti-TNF ?

  3. Le TNF et les anti-TNF : quel risque carcinogène ? TNF ? ? Anti-néoplasique Pro-néoplasique

  4. TNF à "forte dose" • Apoptose tumorale Macrophagestumoraux • TNF à "dose physiologique" • Prolifération tumorale (NF-KB dépendant) • Angiogenèse métastatique • Recrutement de cellules productrices de TNF Cellulestumorales Cellulesstromales Balkwill et al. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:135-41 Anderson et al. Curr Opin Pharmacol 2004;4:314-20

  5. TNF -/- DMBA + MPA Souris résistantes aux tumeurs cutanées induites Scott et al. Mol Cancer Ther 2003;2:445-51

  6. Auto-vaccination avec TNF Apparition d'anti-TNF "endogènes" Blocage métastases du mélanome Mélanome (B16F10) Waterston et al. Br J Cancer 2004;90:1279-82

  7. Rôle de TNF dans la cancérogenèse colique Stress Cellule épithéliale Altération de l'ADN Transformation néoplasique Activation NF-KB Voies de survie Effets trophiques TNF et autres facteurs IL-6 et autres facteurs Activation NF-KB TNF R1-2 Cellule immunitaire Burstein et al. J Clin Invest 2008;118:464-7 Popivanova et al. J Clin Invest 2008; 118 : 560-70

  8. Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin 1-2 diméthylhydrazine • Adénocarcinome colique (DHD)(2 variants cellulaires clonaux) • Variant progressif : DHD-K12/Trb (PROb) • Variant régressif : DHD-K12/Tsb (REGb) Rat BD-IX [germ-free] Injection (paroi thoracique antérieure) de greffons tumoraux à des rats BD-IX syngéniques Larmonieretal.ExpCellRes2007;313:2345-55

  9. Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin Prélèvement des ganglions péritumoraux (étude des cellules dendritiques) Variant régressif (REGb) Rat BD-IX Ac monoclonal anti-TNF de rat versus un Ac non spécifique  progression de la tumeur colique Mécanisme de l'effet protumoral d'un anti-TNF : inhibition de l'activation des LT anti-tumoraux par les cellules dendritiques Ces LT anti-tumoraux expliquent le caractère régressif de la tumeur d'origine ! Larmonieretal.ExpCellRes2007;313:2345-55

  10. Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin Larmonieretal.ExpCellRes2007;313:2345-55

  11. Méta-analyse à partir des données de 9 essais contrôlés vs placebo : PR Ac monoclonal anti-TNF : IFX ou Ada durée de l’essai : > 12 semaines données additionnelles collectées auprès de la FDA et des promoteurs des essais Les essais avec l'Eta n'ont pas été inclus Weinblatt 2003, Lipsky 2000, Furst 2003, van der Putte 2004, van der Putte 2003, St Clair 2004 Keystone 2004, Westhovens 2004, Maini 1998 Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte ! Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86

  12. Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte • Cas observés et inclus dans la méta-analyse : • 29 néoplasies chez 3 493 patients sous anti-TNF : 11 carcinomes cutanés 4 lymphomes • 3 néoplasies chez 1 512 patients des groupes placebo dont 0 lymphome Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86

  13. Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses : Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte • Doses faibles : Ada 20 mg/sem ou IFX  3 mg/kgtoutes les 8 semaines • Doses fortes : Ada 40 mg/2 sem. ou IFX 6 mg/kg toutes les 8 semaines Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86

  14. Cancers et anti-TNF : méta-analyse étanercept • Méta-analyse à partir des données des essais cliniques d’ETN • 9 études contre placebo, d’une durée supérieure à 12 semaines ► Absence d’augmentation significative du risque de néoplasie sous ETN ACR 2008 - D’après Bongartz (1664)

  15. Cancer et anti TNF : méta-analyse de l'adalimumab • Cancers cutanés • PR : EOA basocellulaire : SIR = 1,24 [1,01 – 1,51]EOA spinocellulaire : SIR = 1,97 [1,34 – 2,8] • Psoriasis : EOA spinocellulaire : SIR = 3,84 dans le psoriasis • Maladie Crohn : EOA spinocellulaire : SIR = 6,27 dans la MC Burmester et al. Ann Rheum Dis 2009;on line

  16. Une analyse systématique de la littérature 36 études contrôlées (> 12 sem) par etanercept, adalimumab et infliximab dans la PR, la SA et le rhumatisme psoriasique 12 000 patients  81 cancers (0,67 %) dont les cancers cutanés  60 (0,75 %) dont 13 cancers cutanés dans les groupes anti-TNF (8 015 patients) versus 21 (0,52 %) dont 5 cancers cutanés dans les groupes placebo (3 991 patients) ; p = 0,15 26 % des cancers surviennent dans les 12 premières semaines Tous les cancers sauf 1 surviennent dans les études PR ! ! Nannini et al. Arthritis Rheum 2009;61:801-12.

  17. Revue systématique de la littérature 641 références  20 articles  4 registres de biothérapie exploitables Royaume-Uni, Espagne, Allemagne, États-Unis Risque de cancer : méta-analyse des registres Anti-TNF Contrôles Étude Cas Total Cas Total Poids Odds-ratio(IC95) Askling et al. (2009) 240 25 693 260 23 558 60,0 % 0,84 (0,71-1,01) Carmona et al. (2007) 11 2 868 23 2 433 5,5 % 0,40 (0,20-0,83) Setoguchi et al. (2006) 57 2 940 646 30 300 25,0 % 0,91 (0,69-1,19) Strangled et al. (2010) 44 8 627 30 3 571 9,4 % 0,61 (0,38-0,96) 352 959 Total 40 128 59 862 100 % 0,81 (0,71-0,94) 0,1 0,2 0,5 1 2 • Pas d’augmentation significative du risque de néoplasie sous anti-TNF en utilisation courante • Résultats concordants dans 2 autres méta-analyses ACR 2010 - D’après Le Blay (408), Lopez-Olivo (407), Burns (720)

  18. NDBRD (National Data Base for Rheumatic Diseases) 13 869 PR avec au moins un an de suivi, dont 6 597 sous anti-TNF incidence de nouveaux cancers Cancers au cours de la PR : relation avec les biothérapies Ajusté sur âge, sexe, niveau d’études, tabagisme, sévérité de la PR et prise de prednisone • Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) ACR 2006 – D’après Wolfe (1321)

  19. Anti-TNF et cancer • 3 cohortes de PR • Prévalentes (1990-2003), n = 53 067 • Incidentes (1995-2003), n = 3 703 • Traités par anti-TNF (1999-2003), n = 4 160 • Registre suédois des cancers ajustement sexe, âge, période Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20

  20. Anti-TNF et cancer Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1421-6

  21. Le risque de cancer cutané : résultat du registre suédois ARTIS (1998-2006) • Etude de risque relatif du cancer cutané sous anti-TNF après ajustement selon l'exposition aux anti-TNF (< 1 an - > 4 ans) comparés à la cohorte de PR naïves d'anti-TNF ! Le risque de mélanome existe peut-être sous anti-TNF mais le risque d'autres cancers cutané n'apparaît pas.Effet lié à une sous-déclaration ? Askling et al. EULAR 2009 : Abst FRI 201, 423

  22. Étude cas-témoins chez 16 829 vétérans souffrant de PR (États-Unis) 3 096 sous anti-TNF Étude de la survenue d’un premier cancer cutané (hors mélanome) Cancers cutanés sous anti-TNF 100 95 90 HR ajusté : 1,34 (IC95 : 1,15-1,58) p < 0,0001 85 Patients sans cancer cutané (%) 80 Anti-TNF 75 DMARD conventionnels 70 0 1 2 3 4 5 6 7 * ajusté sur la prise d’AINS et l’hygiène de vie (tabac, alcool, obésité) Années • Augmentation du risque de cancer cutané hors mélanome dans une population très spécifique (anciens combattants aux États-Unis) • Non observée dans le registre de la BSRBR au Royaume-Uni ! ACR 2009 - D’après Amari (1379), Mercer (2062)

  23. Registre des biothérapies de la BSRBR Comparaison de PR sous anti-TNF et de témoins sous DMARD conventionnels Anti-TNF et cancer chez les patients avec antécédent néoplasique • Pas de signal pour une augmentation du risque de cancers chez des patients ayant un antécédent néoplasique ACR 2008 - D’après Dixon (1264)

  24. Le risque de cancer cutané (non mélanome) est lié aux anti-TNF + MTX … et aux corticoïdes dans la PR 15 789 PR – 3 639 arthroses  1999-2005 18.1/1000 PA 20.4/1000 PA Prednisone HR : 1.28 ; p = 0.014 HR (ajusté) Anti-TNF HR : 1.24 ; p = 0.089 Anti-TNF + MTX : 1.97 ; p = 0.01 Pas de risque associé au MTX seul ou au Léflunomide ! Chakravarty et al. J Rheumatol 2005;32:2130-5

  25. Infection et cancer dans les arthrites juvéniles idiopathiques : données médico-administratives américaines • Étudeobservationnellesurlasurvenuedecancersousanti-TNFfondéesurlerecueildescasdéclarésentre2000et2005danslabasededonnéesmédico-administrativeaméricaineMedicaidsur7321AJI • 1413AJIexposéesauxanti-TNFsur1,1anenmoyenne(2732p-a) • 3194AJIexposéesauMTX • Comparaisonavec2cohortesdetémoins: • 623663enfantsasthmatiqueset308454atteintsdesyndromed’hyperactivité,avecunsuivide0,7et0,9ansenmoyenne • Risque de cancer en fonction des traitements • Entre 2000 et 2005, le risque de cancer n’est pas augmenté sous anti-TNF ACR 2010 - D’après Beukelman(2084) * Standardisé par l’âge, le sexe, l’origine sur l’ensemble de la cohorte AJI

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