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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE IMUNOLOGIA. IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES. DOADOR. ENXERTO. RECEPTOR. DOADOR. Rejeição ou Aceitação. RECEPTOR. Termos e Definições. Enxerto inserido numa mesma localização anatômica: Ortotrópico
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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIAINSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEIMUNOLOGIA IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
DOADOR ENXERTO RECEPTOR
DOADOR Rejeição ou Aceitação RECEPTOR
Termos e Definições • Enxerto inserido numa mesma localização anatômica: Ortotrópico • localização diferente: Heterotrópico • Enxerto transplantado de um indivíduo para ele mesmo: Autólogo • de indivíduos diferentes: Heterólogo • Enxerto transplantado de indivíduos geneticamene iguais: Singênico • geneticamente diferentes: Alogênico Aloenxertos – Aloantígenos – Linfócitos Alorreativos • Enxerto transplantado de indivíduos de espécies diferentes: Xenoenxerto • de indivíduos diferentes: Heterólogo
A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune Adquirida • Figura 10-1
A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune Adquirida • Figura 10-1
A Rejeição é guiada pela genética dos indivíduos, e mais especificamente, pelo MHC • Figura 10-1
O Reconhecimento dos Aloantígenos pode ocorrer de maneiras distintas • Figura 10-1
O Reconhecimento Direto dos Aloantígenos é expressão a interação de um LT próprio com o MHC do doador • Figura 10-1
O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou outros antígenos • Figura 10-1 • O MHC do doador é potencialmente um antígeno para o receptor – pode ser processado por APCs do doador e apresentado para LT alorreativos • Dessa forma ocorre apresentação para LT CD4 e conseqüente ativação destes • LT CD8 também são ativados por Apresentação Cruzada MHC I • Antígenos que não MHC – Antígenos de Histocompatibilidade Secundários ou Menores – também podem estar envolvidos nessa reação – Antígenos que geralmente são tolerizados no doador, mas não no receptor
O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou outros antígenos • Figura 10-1
Ativação de Células Auto-reativas e Rejeição • Figura 10-1 • Após transplante, APCS do doador migram para linfonodos do receptor, aonde irão ativar LT. • LT CD4 ativados migram para o enxerto, aonde irão agir de maneira muito parecida com a Hipersensibilidade Tardia (DTH) • LT CD8 ativados pela apresentação cruzada também agem no enxerto, lisando as células com o MHC alógeno em sua membrana • A ação coordenada de LT CD4 e CD8 no tecido enxertado é primariamente responsável pela sua rejeição
Cultura Mista de Linfócitos Mecanismo para entender a Rejeição • Figura 10-1
Mecanismos de RejeiçãoRejeição Hiperaguda • Caracterizada pela formação de trombos no enxerto imediatamente após o transplante. • Mediada por Anticorpos naturais (produzidos por LB B1) direcionados contra o MHC estranho e contra as células endoteliais do doador, com conseqüente ativação do complemento • A exposição do endotélio leva a ativação extensiva da cascata de coagulação e formação de trombos • Figura 10-1
Mecanismos de RejeiçãoRejeição Aguda • Caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa mediada por Lt e anticorpos uma semana depois após transplante • Inflamação induzida por LT que migraram para a região do enxerto. A endotelite é achado comum em transplantes • Ação de CD4 e CD8 combinados – grande ação de perforinas e granzimas na região do enxerto • Anticorpos também podem estar envolvidos • Figura 10-1
Mecanismos de RejeiçãoRejeição Crônica • Caracterizada por fibrose vascular, que pode ser a expressão de citocinas estimuladoras de fibroblastos, ou mesmo reparação de danos causados na rejeição aguda • Pode resultar em oclusão total do vaso, com proliferação de células musculares da íntima – Aterosclerose do enxerto • Mecanismos ainda não bem entendidos – Pode levar a perda de função do órgão transplantado • Figura 10-1
Tratamento das RejeiçõesAgente Imunossupressores • Figura 10-1
Tratamento das RejeiçõesAgente Imunossupressores • Figura 10-1
Melhor Mecanismo para evitar RejeiçõesTipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA • Figura 10-1 Metodologia da Tipagem – Reação em Cadeia da Polimerase para detectar resíduos altamente polimórficos em HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ no doador e no receptor
Metodologias de Tolerização para Supressão de Respostas Específicas ao Enxerto • Figura 10-1 • Transfusão sanguínea de leucócitos alogênicos • Administração de CTLA-4 solúvel, para competição com B7 para a ligação com CD28, e conseqüente inibição da ativação de LT alorreativos • Utilização de peptídeos originários de potenciais aloantígenos para tolerização do receptor – dose pequenas repetitivas para deleção dos clones auto-reativos
Doença do Enxerto versus Hospedeiro(GVHD) • Figura 10-1 • Clássica ocorrência em Transplantes de Medula Óssea – nenhum alelo de MHC pode ser diferente entre receptor e doador • Dirigida contra antígenos secundários ou menores • Pode ocorrer também em transplantes de tecidos com extensa população linfocitária – pulmão, intestino, fígado • Caracterizada por extensa lesão epitelial, icterícia, hemorragia gastrointestinal, com desprendimento de epitélio, oclusão de vias aéreas • Células NK podem estar envolvidas nesse processo, porém ainda não se sabe ao certo sua função • Aguda e Crônica – Aguda maior participação de NK, Crônica expressão de isquemia causada pela lesão vascular
Doença do Enxerto versus Hospedeiro(GVHD) • Figura 10-1