Journée de formation continue gynéco-obstétricale et pédiatrique

1. Journée de formation continuegynéco-obstétricale et pédiatrique NOUVELLES MODALITES DU DEPISTAGE PRENATAL DE LA TRISOMIE 21 Philippe SAINFORT PME Bourg-en-Bresse 06 octobre 2012

2. Aspects médico économiques • La trisomie 21 est l’anomalie chromosomique la plus fréquente à la naissance et également la cause première de retard mental. • 1 enfant sur 650 à 700 naissances • Le seul moyen d’obtenir un diagnostic anténatal de certitude reste à l’heure actuelle la réalisation d’un caryotype sur cellules fœtales (amniocentèse ou biopsie de villosités choriales). • Ces méthodes restent invasives et génèrent un taux de fausses-couches évalué entre 0,5 et 1%.

3. Aspects médico économiques • L’ âge maternel, seuil est fixé en France à 38 ans, a été longtemps le seul critère retenu mais 2/3 des cas de trisomie 21 surviennent avant 38 ans. • Ce n’est plus aujourd’hui le seul élément pris en compte dans l’évaluation du risque. • Depuis maintenant plus de 10 ans, la mesure de la clarté nucale du T1 et le dosage des marqueurs sériques du T2 ont largement contribué au dépistage de la trisomie 21 quelque soit l’âge de la femme. Ce dépistage « de masse » a eu pour corollaire une nette augmentation des amniocentèses = 10% des grossesses

4. Aspects médico économiques • La France a opté pour un changement important dans sa stratégie de dépistage depuis la proposition par HAS en 2007 de réaliser un dépistage combiné précoce associant âge maternel, mesure de la clarté nucale et dosage des marqueurs sériques de T1 • Si correctement mené, devrait laisser envisager • une sensibilité 85%, • avec seulement 5% de faux positifs ( soit un nombre d’amniocentèses divisé par 2 )

5. Arrêté du 23 juin 2009 Propositions de 2007 concrétisées en juin 2009 par la publication d’un arrêté 1. Fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatal notamment de la trisomie 21 2. Relatif à l’information

6. Arrêté du 23 juin 2009 1 Fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec mesure de la clarté nucale et utilisation des marqueurs sériques maternels

7. Arrêté 1 : article 1 • Toute femme enceinte, quel que soit son âge, est informée de la possibilité de recourir à un dépistage combiné permettant d’évaluer le risque de T21 pour l’enfant à naître • Ce dépistage associe le dosage des marqueurs sériques du TI , réalisé à partir d’un prélèvement sanguin, et les mesures échographiques de la clarté nucale et de la longueur crânio-caudale

8. Arrêté 1 : article 2 • Si le dépistage combiné du T1 , n’a pu être réalisé, la femme enceinte est informée de la possibilité de recourir à un dépistage séquentiel intégré du T2 • Ce dépistage associe le dosage des marqueurs sériques du T2 réalisé à partir d’un prélèvement sanguin, et les mesures échographiques de la clarté nucale et de la longueur crânio-caudale effectuées au T1

9. Arrêté 1: article 3 • Si le dépistage combiné du T1, ou le dépistage séquentiel intégré du T2, n’ont pu être réalisés, • la femme enceinte est informée de la possibilité de recourir à un dépistage par les seuls marqueurs sériques du T2

10. Ce que l’on mesure K.H.Nicolaides Collection liquidienne rétro-nucale

12. Rapport de Vraisemblance (RV) Plus la clarté nucale (CN) est grande, plus le RV devient élevé , plus le nouveau risque est grand En comparaison, plus les mesures de la clarté nucale sont faibles, plus le RV devient faible, et, par conséquent, plus le nouveau risque est faible Le Rapport de Vraisemblance ou Likelihood Ratio d’une valeur particulière d’un test diagnostic, est défini comme un rapport : probabilité du résultat du test chez une personne ayant la maladie, sur la probabilité de ce même résultat chez une personne indemne de la maladie

14. Exemple de calcul de risque A 27ans + 3mois, le risque T21 lié à l’âge seul à 12SA = 1/ 1195 • EchoT1 : à 12 SR CN= 1,8 mm, mesure en dessous de la médiane normale. Le risque de T 21 est donc réduit par un rapport de vraisemblance de à 0,35 : Risque recalculé = 1/ 3414 • Si la CN = 3 mm, le risque aurait été augmenté par un rapport de vraisemblance de 7,1 : le risque final aurait été de 1/168

15. Valeur de dépistage de la CN fonction de l’âge gestationnel

16. LCC et âge gestationnel

18. Arrêté 1: articles 11 et 12 • Les professionnels concourant au dépistage et au diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la T21 adhèrent à un réseau de périnatalité associé à un ou plusieurs centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal.  • Les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la trisomie 21 sont fixées en annexe du présent arrêté. Les professionnels concourant à ce dépistage ou à ce diagnostic sont soumis à l’ensemble de ces règles.

19. Règles de bonne pratique • Cette nouvelle donne amène les échographistes dans leur ensemble à adhérer à un programme d’assurance qualité portant sur l’examen du 1er trimestre et plus précisément • sur la mesure de la clarté nucale et de la longueur crânio-caudale dans le cadre de l’évaluation des pratiques professionnelles (EPP)

20. schéma CNGOF 2006

21. Arrêté 1: article 6 • Dans le cadre du dépistage combiné du T1, les mesures de la clarté nucale et de la LCC sont effectuées préalablement aux analyses de biochimie portant sur les marqueurs sériques.

22. Arrêté 1: article 4 • Les analyses de biochimie portant sur les marqueurs sériques du T1 sont effectuées avec des réactifs et produits réactifs marqués CE, y compris les matériaux associés d’étalonnage et de contrôle, spécifiquement destinés à l’évaluation du risque de trisomie 21.  • Ces réactifs permettent au moins le dosage de la protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A) et de la fraction libre de la chaîne bêta de l’hormone chorionique gonadotrope (sous-unité ß libre de l’hCG). 

23. Ce qu’on dose • Les marqueurs sériques du T1 • Exprimés en multiples de la médiane (MoM), leur combinaison permet d’estimer le risque • B HCG libre (human chorionic gonadotropin) hormone sécrétée par le trophophoblaste puis le placenta; Son taux est généralement augmenté en cas de T21 • PAPPA-A ( protéine plasmatique placentaire de type A) glycoprotéine produite par le trophoblaste. Taux plus bas dans les grossesses trisomiques ( 13,18 et 21)

24. Arrêté 1: article 5 • Les analyses de biochimie portant sur les marqueurs sériques du T2 sont effectuées avec des réactifs et produits réactifs marqués CE, y compris les matériaux associés d’étalonnage et de contrôle, spécifiquement destinés à l’évaluation du risque de trisomie 21. • Ces réactifs permettent au moins le dosage - de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG totale) ou de la sous-unité ß libre de l’hCG et - de l’alpha-fœto-protéine (AFP) ou - de l’œstriol non conjugué. 

25. Ce qu’on dosait et qu’on peut encore doser • Les marqueurs sériques du T2 • B HCG libre ou totale généralement augmentée en cas de T21 • Alpha foetoprotéine protéine sécrétée par le foie foetal. Taux généralement diminué en cas de T21. Augmenté en cas d’anomalie de fermeture du tube neural • Estriol diminué si T21

26. Arrêté 1: article 9 • Le dépistage combiné du T1 et le dépistage séquentiel intégré du T2 reposent sur un calcul de risque effectué par un logiciel d’évaluation du risque marqué CE, spécifiquement adapté aux réactifs utilisés. • Ce calcul de risque est réalisé par un praticien agréé pour effectuer les analyses mentionnées au 6° de l’article R. 2131-1.

27. Arrêté 1: article 10 • Lorsque le dépistage de la trisomie 21 conduit à la réalisation d’un prélèvement à visée diagnostique, la femme enceinte est associée au choix de la technique de ce prélèvement. 

28. les prélèvements diagnostiques • Seul le caryotype fœtal permet de confirmer ou non l’existence d’une T21; • Proposé dès lors que le risque est supérieur ou égal à 1/250 • PVC à partir de 11SA résultat rapide par examen direct mais nécessite une confirmation par culture • PLA (amniocentèse) à partir de 15 SA résultat plus long après culture ( 2 à 3 sem)

29. Arrêté du 23 juin 2009 2 Relatif à l’information, à la demande et au consentement de la femme enceinte à la réalisation d’une analyse portant sur les marqueurs sériques maternels et à la réalisation du prélèvement et des analyses en vue d’un diagnostic prénatal in utero prévues à l’article R. 2131-1 du code de la santé publique

30. L’information ++ • Obligation d’informer toute femme enceinte sur le dépistage mais celui-ci n’est pas obligatoire • Claire, adaptée et intelligible • Sur l’ensemble de la chaîne : dépistage et fiabilité ( 30% non dépistés), méthodes de diagnostic et risques, IMG possible • La patiente a le choix , rien n’est obligatoire, elle peut changer d’avis à tout moment • L’acceptation du dépistage nécessite un recueil du consentement écrit

31. Information, demande et consentement de la femme enceinte à la réalisation d’une analyse portant sur les marqueurs sériques maternels Je soussignée  Me  atteste avoir reçu du docteur   au cours d’une consultation médicale : 1° Des informations sur le risque pour l’enfant à naître d’être atteint d’une maladie d’une particulière gravité, notamment la trisomie 21 ;   2° Des informations sur l’analyse des marqueurs sériques maternels qui m’a été proposée :   - un calcul de risque est effectué ; il prend notamment en compte les résultats de l’échographie prénatale du premier trimestre, lorsque ces résultats sont disponibles et que les mesures échographiques sont estimées fiables ;   - le résultat est exprimé en risque pour l’enfant à naître d’être atteint de la maladie. Ce risque ne permet pas à lui seul d’établir le diagnostic de cette maladie ;   - le résultat du calcul de risque me sera rendu et expliqué par le médecin prescripteur ou un autre praticien ayant l’expérience du dépistage prénatal, notamment de la trisomie 21 :   - si le risque est faible, il n’écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d’être atteint de l’affection ;   - si le risque est élevé, un prélèvement (de liquide amniotique, de villosités choriales ou de sang fœtal) me sera proposé. Seul le résultat du caryotype fœtal permettra de confirmer ou non l’existence de l’affection. Les risques, les contraintes et les éventuelles conséquences de chaque technique de prélèvement me seront expliqués.   consens au prélèvement de sang ainsi qu’au dosage des marqueurs sériques.   Le dosage des marqueurs sériques sera effectué dans un laboratoire d’analyses de biologie médicale autorisé à les pratiquer.  L’original du présent document est conservé dans mon dossier médical.   Une copie de ce document m’est remise ainsi qu’au praticien devant effectuer les analyses.  L’établissement public de santé ou le laboratoire d’analyses de biologie médicale dans lequel exerce le praticien ayant effectué les analyses conserve ce document dans les mêmes conditions que le compte rendu de l’analyse.   Date :    Signature du praticien   Signature de l’intéressée

32. Information et consentement de la femme enceinte la réalisation du prélèvement et d’une ou de plusieurs analyses en vue d’un diagnostic prénatal in utero Je soussignée   atteste avoir reçu du docteur   au cours d’une consultation médicale :   1° Des informations relatives :   - au risque pour l’enfant à naître d’être atteint d’une affection d’une particulière gravité ;   - aux caractéristiques de cette affection ;   - aux moyens de la diagnostiquer ;   - aux possibilités thérapeutiques.   2° Des informations sur les analyses biologiques qui m’ont été proposées en vue d’établir un diagnostic prénatal in utero :   - sur les risques, les contraintes et les éventuelles conséquences de chaque technique de prélèvement de liquide amniotique, de villosités choriales ou de sang fœtal, nécessaire pour réaliser ces analyses ;   - sur la nécessité d’un deuxième prélèvement en cas de mise en culture de cellules fœtales et d’échec de celle-ci (1) ;   - sur le fait que l’analyse peut révéler d’autres affections que celle recherchée dans mon cas ;   - sur le fait que le résultat de l’examen me sera rendu et expliqué par le médecin qui me l’a prescrit,   consens au prélèvement de (2)   ainsi qu’à l’analyse ou aux analyses de (3)   pour laquelle ou lesquelles ce prélèvement est effectué.   Cette (ou ces) analyse (s) sera (seront) réalisée (s) dans un établissement public de santé ou un laboratoire d’analyses de biologie médicale autorisé à les pratiquer :   L’original du présent document est conservé dans le dossier médical de la patiente.   Une copie de ce document m’est remise ainsi qu’au praticien devant effectuer les analyses.  L’établissement public de santé ou le laboratoire d’analyses de biologie médicale dans lequel exerce le praticien ayant effectué les analyses conserve ce document dans les mêmes conditions que le compte rendu de l’analyse.   Date :   Signature du praticien   Signature de l’intéressée  

33. Prescription des MSMDocuments indispensables • La prescription médicale doit comporter : • L’identification et la signature du prescripteur • Les nom, prénom et date de naissance • Date de grossesse, poids, tabagisme, diabète, gémellité ethnie • Le compte rendu de l’échographie (CN et LCC) avec date , nom de l’échographiste,son réseau de périnatalité, son n°d’identification • Le formulaire type signé par le médecin et la patiente attestant de l’information délivrée à la femme et de son consentement à la réalisation des analyses.

34. Prescription des MSM • Le dosage est effectué par un laboratoire agréé • La remise des résultats et leur explication sont faites par le prescripteur

35. En résumé • Proposition et information du dépistage de la trisomie 21 le tôt possible à toute femme enceinte • quel que soit son âge • L’âge maternel n’est plus une indication de diagnostic anténatal invasif (T21) • La mesure de la clarté nucale nécessite une bonne expertise de l’échographiste

36. 1 DÉPISTAGE COMBINÉ T1 • Mesure LCC [45 mm à 84 mm] et CN 11 SA + 0 j à 13 SA + 6 jrs ET • Dosage des marqueurs sériques T1 • sous unité ß libre de l’hCG • PAPP-A Calcul de risque 1 / 250

37. DÉPISTAGE SÉQUENTIEL INTÉGRÉ T2 2 • Mesure LCC et CN 11 SA + 0 j [45mmn] à 13 SA + 6 jrs [84mm] ET • dosage des marqueurs sériques du T2 14 SA + 0 j à 17 SA + 6 jrs • hCG totale ou sous unité ß libre • AFP • +/- oestriol non conjugué Calcul de risque 1 / 250

38. MARQUEURS SÉRIQUES SEULS du T2 3 • dépistages combiné et séquentiel intégré non faits • Mêmes marqueurs sériques seuls du T2 Calcul de risque 1 /250

39. DÉPISTAGES NON RECOMMANDÉS 4 • Dépistage séquentiel intégré CNT1 + MST1 + MST2 • Dépistage séquentiel indépendant CNT1 – MST2 • Grossesses gémellaires (CN)

40. Échographiste 5 DOIT ETRE AGRÉÉ • Titulaire d’un diplôme • Programme d’assurance qualité (LCC + CN) = EPP • Adhésion à un Réseau de Périnatalité • Numéro d’agrément

41. Remboursement du caryotype Union nationale des caisses d’assurance maladie relative à la liste des actes et des prestations (Décision du 6 juillet 2009 ) • Grossesse à risque de T21 fœtale ≥ à1/250, risque estimé selon les dispositions de l’arrêté 23 juin 2009. Le CR d’analyse du laboratoire est joint à la demande d’entente préalable • Age de la femme ≥ 38 ans à la date du prélèvement, UNIQUEMENT, à titre exceptionnel, si la patiente n’a pu bénéficier d’aucun des dépistages de la T21 prévus par l’arrêté du 23 juin 2009. La demande d’entente préalable devra stipuler la non réalisation de ces dépistages.

42. Remboursement du caryotype • Anomalies chromosomiques parentales • Antécédent, pour le couple, de grossesse(s) avec caryotype anormal • Signes d’appel échographiques suivants : • Clarté nucale sup ou égal à 3,5mm • anomalies morphologiques du fœtus démontrées, internes ou externes, • RCIU avéré, • Anomalies de la quantité de LA. CR de l’examen écho à joindre à la demande d’entente préalable. • Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe

43. Rapport Agence de Biomédecine decembre 2011 • Bilan très positif • Dépistage plus précoce • Moins de faux positifs • Pas > des naissances T21 • < des prélèvements invasifs • < des pertes fœtales

44. Avenir • Commercialisation des tests sur la recherche d’ADN fœtal dans le sang maternel : • PrenaTest° depuis août 2012 non disponible en France • Devrait être proposé après le dosage des MSM T1 aux femmes à risque élevé