Programa InForMed 2006-2007 Pro grama de Inf ormación y For mación Méd ica Continuada Para el uso racional del medica

1. Programa InForMed 2006-2007 ProgramadeInformación y Formación Médica Continuada Para el uso racional del medicamento

2. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

3. TNE • Ubicuidad: TNE son neoplasias que pueden desarrollarse en cualquier parte del organismo • 70% de los casos en la región Gastro-Entero-Pancreática, pero menos 5% neoplasias digestivas • Infrecuentes, pero infradiagnosticados • Funcionantes con sd. característico / No funcionantes • Asociación con riesgo genético (MEN) • Heterogeneidad

4. Tendencias epidemiológicas TNE • Incidencia variable • SEER 4-10/100.000/año • Estudio necrópsico Clinica Mayo 6.500 / 1.000.000 • Incidencia creciente: • SEER 1973 0.8/100.000 • SEER 1999 2.9/100.000

5. Características definitorias TNE • Potencial heterogeneidad celular y biológica • Capacidad para captar, descarboxilar y secretar precursores de aminas (APUD) • Morfología/Fenotipo: presencia de gránulos de secreción • Influencia determinante de estudios IHQ • Marcadores epiteliales: CK • Marcadores neurales: Neurofilamentos • Marcadores endocrinos: Cromogranina A / Sinaptofisina / Enolasa Neuronal Específica

6. Clasificación TNE • Funcionantes / No funcionantes • Clasificación OMS: • Tumores diferenciados benigno/incierto • Carcinomas bien dif. Bajo grado malignidad • Carcinomas mal dif. Alto grado malignidad • Clasificación según topografía (órganos endocrinos y no endocrinos) • Combinación datos anatomo-clínicos y funcionales

7. Pronóstico TNE • Variabilidad • Grado histológico / Mitosis por CGA / Actividad proliferativa Ki-67 / Invasión vascular • Tamaño • Localización • Función secretora / Uni-Plurihormonal • Estadio • Genética molecular: Cromosoma 11q / Cromosoma 18

8. Principios terapéuticos en los TNE • Identificación de síndromes hormonales funcionantes • Localización de la neoplasia primaria y valoración resecabilidad potencial • Estadificación a distancia • Manejo perioperatorio de alteraciones hormonales

9. CIRUGIA EN TNE • Resección quirúrgica local como tratamiento fundamental y potencialmente curativo • Cirugía de resección de metástasis hepáticas?

10. Chen H / J Am Coll Surg 1998;187:88-93 • 38 pacientes con metástasis hepáticas como localización única • 15 pacientes con resección quirúrgica y 23 sin cirugía • Probabilidad superv. 5-a: • 73% con resección quirúrgica • 29% sin cirugía

11. Sarmiento JM / J Am Coll Surg 2003:197:29-37 • 170 intervenciones cirugía hepática (120 carcinoides, 32 tumores celulas islotes funcionantes, 18 no funcionantes) • Mejoría síntomas en 104 • Probabilidad supervivencia: • 5-a: 61% • 10-a: 35% • No diferencias carcinoides/tumores islotes

12. Chamberlain RS / J Am Coll Surg 2000;190:432-445 • 85 pacientes con metastasis hepáticas por TNE • 34 pacientes con intervención quirúrgica • 15 con cirugía potencialmente curativa • 19 con resección paliativa • Superv. 5-a: • 85% cirugía completa • 63% cirugía incompleta

13. Transplante hepático en TNE • Lehnert T / Transplantation 1998 • 103 casos • 24% SLE a los 5 años • 47% Superv. a los 5 años • Le Treut YP / Ann Surg 1997 • 31 casos • 17% SLE a los 5 años • 36% Superv. a los 5 años

14. Quimioembolizacion hepática en TNE • Neoplasias primarias o metastaticas en hígado reciben vascularización fundamntalmente desde art. hepática. • Concentración QT x 10 si administrada a través de art. hepática respecto a administración vía portal • Combinación efecto de isquemia y concentración citotóxico • Tasas de respuesta 70-90%. Mediana superv. 24 m • Toxicidad significativa (crisis carcinoide)

15. Tratamiento con RF en TNE • Limitada experiencia no sistematizada • Menor toxicidad que quimioembolización • Limitacion tamaño y localización • 34 pacientes con RF mediante laparoscopia (World J Surg 2002:26:985-990): • 80% mejoría síntomas • 65% disminución marcador biológico • 41% sin progresión • 28% aparición nuevas lesiones

16. Tratamiento farmacológico de TNE • Análogos Somatostatina mejoran CDV y controla el síndrome carcinoide • Mediana supervivencia en Carcinoides Metastáticos (SEER 2001): • 1973-1987: 17 m • 1988-1999: 37 m • P < .00005 • Formulaciones de liberación lenta mantienen niveles plasmáticos estables entre 14 y 28 días • Control hormonal en 72% de los pacientes

17. Análogos de Somatostatina • Efectos farmacológicos: • Inhibición secreción péptidos intestinales • Control de motilidad intestinal • Regulación de circulación sanguínea intestinal • Efecto antiproliferativo: • Efecto inhibidor GH • Efecto antimitótico mediado por receptores somatostatina • Inhibición angiogénesis • Inmunomodulación

18. Análogos de la Somatostatina • Octeótrido / Octeótrido acetato LAR • Lanreótido / Lanreótido Autogel • Octapéptidos • Vida media larga • Unión SST2 y SST5 • Supresión secreción hormonal • Diferencias en vida media

19. Análogos de la Somatostatina: Objetivos terapéuticos • Mejoría sintomática y CDV (Lanreótido QLQ-30 / JCO 1999:1111-1117) • Prolongación supervivencia • Ocasionales respuestas objetivas (carencia de ensayos controlados) • Estabilización de la enfermedad en > 50% • Posibilidad de tratamientos con dosis altas en pacientes sin respuesta a dosis estandar y con efecto sobre apoptosis

20. Análogos de la Somatostatina: Efectos secundarios • Diarrea líquida 23% • Dolor punto inyección 5% • Dolor abdominal 5% • Náuseas 5% • Meteorismo 3% • Litiasis biliar 30-50% • Modificaciones tolerancia a glucosa

21. Quimioterapia e Interferón en los Tumores Neuroendocrinos - GEP

22. ¿Cuándo usar la quimioterapia? • Al diagnóstico del carcinoma indiferenciado • A la progresión tras tratamiento en bien diferenciados • A la progresión tras seguimiento y/o bioterapia • Al diagnóstico de TNE-Bulky bien diferenciado

23. Actividad de la mono-Qt en TNE Tratamiento Respuestas (%)

24. Quimioterapia en TNE indiferenciados

25. Quimioterapia Quimioterapia de TNE indiferenciados (*): bien diferenciados

26. Qt en TNE bien diferenciados de páncreas/duodeno

27. Variable 2-Year PFS (%) 95% CI P* 2-Year OS (%) 95% CI P* LM .01 < .0001      < 75% 37 20 to 54 96.6 90 to 100     > 75% All patients died by 14 months All patients died by 15.5 months Tumor grade .004 NS     Low 94 82 to 100 50 0 to 100     High 30 2 to 61 57 8 to 100 Age, years .04 NS     < 54 26 7 to 44 65 45 to 84      54 51 28 to 74 76 55 to 97 Trial of chemotherapy .08 NS     First line 37 21 to 54 69 54 to 85     Second line 20 15 to 55 67 13 to 100 Chromogranin A prior to treatment NS NS     Increased 50 30 to 70 81 62 to 100     Normal 92 78 to 100 100 Histologic tumor type NS NS     Gastrinoma 0 33 0 to 68     All other PEC 41 24 to 57 78 64 to 92 Curative resection before treatment NS NS     Yes 50 23 to 78 86 60 to 100     No 33 15 to 50 64 47 to 81 Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004. Table 4. Univariate Analysis for 2-Year PFS and OS

28. Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.

29. Fase III randomizado STZ-ADR vs STZ-5FU vs CLZ (ECOG) N: 105 STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s ADR 50 mg/m2 c/3 s R STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s 5FU 400 mg/m2/d x 5 d c/6 s Clorozotocina 150 mg/m2 c/7 s Moertel, NEJM 1992 R

30. Actividad del tratamiento 20 6,9 6,9

31. Quimioterapia basada en ADM/STZ. Toxicidad

32. Quimioterapia en TNE bien diferenciados de intestino medio

33. Quimoterapia en TNEs: conclusiones • La quimioterapia es una opción con moderada actividad en TNEs bien diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados. • Los tumores pancreáticos responden aparentemente mejor que los tumores bien diferenciados de intestino medio. • STZ-ADM se considera el tratamiento estándar para los tumores bien diferenciados, mientras que CDDP-VP16 debería ser de elección para los tumores indiferenciados. • Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los diferentes subgrupos de pacientes

34. Efecto antitumoral del interferón • Actividad inmunomoduladora: - Incrementa actividad de las células NK - Activación de macrófagos - Incremento complejo mayor de histocompatibilidad - Incremento expresión antígenos asociados a tumor • Efecto antiangiogénico • Actividad prodiferenciadora y proapoptótica • Efecto citostático

35. Estudio fase II con interferón

36. Interferón en TNE: Efectos secundarios • Síndrome gripal 90% • Astenia crónica 50% • Depresión 15% • Anemia 10% • Citolisis hepática 5-10% • Fenómenos autoinmunes 30%

37. Estudios fase II: IFN y análogos-SST

38. IFN y análogos SST. Fases III

39. Conclusiones • IFN aporta una actividad moderada en el control hormonal y consigue un escaso número de respuestas. • En tumores bien diferenciados y de lento crecimiento la bioterapia en preferible a la quimioterapia • Análogos-SST e interferón pueden añadirse sin claros datos de beneficio ni en supervivencia global ni en supervivencia libre de progresión • Quimioterapia sigue siendo el tratamiento de elección en TNE pobremente diferenciados, del páncreas endocrino y en progresión precoz a la bioterapia.