QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA EN EL CÁNCER DE VEJIGA AVANZADO: PACIENTES FIT Y UNFIT

1. QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA EN EL CÁNCER DE VEJIGA AVANZADO: PACIENTES FIT Y UNFIT Enrique Gallardo InstitutOncològic del Vallès CorporacióParcTaulí Sabadell

2. Les médecins sont des hommes qui prescrivent des médicaments dont ils connaissent peu de choses… pour guérir des maladies qu’ils connaissent encore moins… chez des êtres humains dont ils ne connaissent rien. Voltaire (1694-1778)

3. 1Jemal et al. CA Cancer J Clin 2010; 60:277–300 2Ferlay et al. GLOBOCAN 2008, http://globocan.iarc.fr 3Cabanes et al. http://www.isciii.es/htdocs/pdf/epicancerjunio2009.pdf

8. Von der Maase et al. J ClinOncol2005;23:4602–8 Logothetis et al. J ClinOncol1990;8:1050–5 Saxman et al. J ClinOncol 1997, 15:2564–9 Sternberg et al. Eur J Cancer 2006;42:50–4 NCCN guidelines. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf ESMO guidelines. Bellmunt et al. Ann Oncol 2010;21 (suppl 5): v134-v136 EAU guidelines. Stenzl et al. Eur Urol 2009;55:815-825

9. MVAC GC Gemcitabina 1 g/m2 Días 1, 8 y 15 Cisplatino 70 mg/m2 Día 1 Ciclos de 28 días • Metotrexate 30 mg/m2 • Días 1, 15 y 22 • Vinblastina 3 mg/m2 • Días 2, 15 y 22 • Doxorubicina 30 mg/m2 • Día 2 • Cisplatino 70 mg/m2 • Día 2 Ciclos de 28 días

10. Loehrer et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1066–73 Saxman et al. J ClinOncol 1997, 15:2564–9 Logothetis et al. J ClinOncol 1990;8:1050–5 Von derMaase et al. J ClinOncol 2000;17:3068-77 Von der Maase et al. J ClinOncol2005;23:4602–8

11. PROGRESSION FREE SURVIVAL ~10% 5y-PFS Von der Maase et al. J ClinOncol2005;23:4602–8

16. Burch et al. J Urol 2000;164:1538–42 Dreicer et al. J ClinOncol 2000;18:1058–61 Murphy et al. Proc Am Soc ClinOncol 1996 [abstr 617] Dimopoulos et al. Ann Oncol 1999;10: 1385–8 García del Muro et al. Br J Cancer 2002;86:326–30 Sengelov et al. J ClinOncol 1998;16:3392–7 Bamias et al. J ClinOncol 2004; 22: 220–228

17. Bajorin et al. Cancer 2000;88:1671–8 Bellmunt et al. J ClinOncol 2000;18:3247-55 Bellmunt et al. J ClinOncol 2007;25(18s): LBA5030

18. PGC vs GC • Fase III, 627 pts • ORR  57% vs 46%, p=0.02 • OS  15,7 vs 12,8 meses, p=0.10 Bellmunt et al. J ClinOncol 2007;25(18s): LBA5030

19. Estudios preclínicos sugieren un efecto antitumoral dosis-dependiente, p.e., gemcitabina • Sinergia entre análogo de nucleósido (Gem) y alquilante (Cis)  Mayor daño al DNA • Posible papel de mayor densidad de dosis? • Indicios clínicos, aunque limitados, de beneficio de “densificación” de dosis en otros tumores: Mama, linfoma no Hodgkin

20. Esquema estándar GC cada 4 semanas • Esquema utilizado en nuestro medio, GC cada 3 semanas, eliminando día +15 • En ensayos fase III en NSCLC, GC 3 semanas como brazo control • Menor trombocitopenia y hemorragia • No comparación directa entre esquemas de 21 días y 28 días • Esquemas quincenales • Mayor manejabilidad con igual eficacia?

21. Sternberg et al. J ClinOncol 2001;19: 2638–2646 Sternberg et al. Eur J Cancer 2006;42-50-4 Bamias et al. ASCO 2011

22. Expresada en mg/m2/semana No comparación directa entre esquemas con GC

24. FIT UNFIT

25. Monfardini S. CancerTreatRev 2009;35:485-6

26. No standard treatment for unfit patients with metastatic urothelial cancer • On the other hand, it is an increasing population Gillison TL. Oncology 2010;24:76-85 Dash et al. Cancer 2006;107:506-13

27. Galsky et al, GU CancerSymposium 2011

29. De Santis et al, J ClinOncol 2009;27:5634-9

30. Galsky et al. J ClinOncol 2011;29:2432-8

33. Balducci et al, Oncologist 2000

34. Bellmunt et al. Eur J Cancer 2001;37:2212–5 Nogué et al. Cancer 2003;97:2180–6 Shannon et al. Ann Oncol 2001;12:947–52 Carles et al. Ann Oncol 2007;18:1359–62 Theodore et al. Ann Oncol 2007;18:1359–62 Redman et al. J ClinOncol 1998;16:1844–8 Small et al. J ClinOncol 2000;18:2537–44 Vaughn et al. J ClinOncol 1998;16:255–60.

35. PHASE II-III RANDOMIZED TRIALS *Disease-specific survival 1. Bellmunt et al, Cancer1997;80:1966-72 2. Petrioli et al, Cancer1996;77:344-51 3. Dogliotti et al, EurUrol2007;52:344-51 4. Dreicer et al, Cancer2004;100:1639-45

36. Paclitaxel-gemcitabine combinations are the most widely used • ORR: 40-60% (naive or pretreated)* • Weekly schedule: ORR 69% and 42% CR+ • But… Toxic deaths due to pulmonary toxicity • Phase II studies with docetaxel-gemcitabine *Kaufman et al, Proc ASCO 2002 [Abs 767] Li et al, J ClinOncol 2005;23:1185–91 Meluch et al, J ClinOncol 2001;19:3018–24 Sternberg et al, Cancer 2001;92:2993–8 +Kaufman et al, UrolOncol 2004 ;22:393–7

37. EORTC 30986 Treatment A: M-CAVI: Methotrexate 30 mg/m2 d1, d15, d22 Carboplatin AUC 4.5 d1 Vinblastine 3 mg/m2 d1, d15, d22 q4wks N=119 R Treatment B: GC: Gemcitabine 1000 mg/m2 d1 and d8 Carboplatin AUC 4.5 d1 q3wks N=119 De Santis et al, J ClinOncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

38. EORTC 30986: Results Median follow-up = 4.5 years De Santis et al, J ClinOncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

39. De Santis et al, J ClinOncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

40. De Santis et al, J ClinOncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA4519)

41. Bajorin et al, JCO 1999† Patients with good prognosis (i.e., 0 factors) are candidate for systemic treatment Patients with poor prognosis (i.e., 2 factors) may not be eligible for chemotherapy See also De Santis, JCO 2009 *Lung, liver, bone †ValidatedbyBellmunt et al, Cancer 2002 Bajorin et al. J ClinOncol 1999;17:3173–81 Bellmunt et al. Cancer 2002;95:751–7

42. Estrategias utilizando más quimioterapia no han mejorado QT estándar en los últimos diez años • Probablemente existen subgrupos que se benefician de las mismas • 10% PFS a 5 años • Posibilidades futuras • Nuevas dianas • Biomarcadores moleculares, predictores de respuesta y resistencia a los fármacos

44. Necesidad de conocer mejor la biología y el pronóstico del tumor • Necesidad de desarrollar métodos que permitan identificar marcadores predictores de respuesta • Necesidad de desarrollar programas de investigación para incorporar nuevos tratamientos con dianas específicas relacionadas con el crecimiento y vías de supervivencia tumoral

45. Antiangiogénicos • GC + Bevacizumab  Fase II + Fase III en marcha • ORR: 72%. OS: 19 mo. 21% eventos TE severos • GCa + Bev  Fase II. ORR: 49%. OS: 13,9 mo. • Sunitinib  1ª línea unfit. ORR: 8%. OS: 8 mo. • EGFR + HER2 • Trastuzumab + PGCa  ORR: 59%. OS: 14 mo. • GC + T en marcha • Otras: FGFR, IGF  Estudios en marcha Hahn et al. J ClinOncol 2011 Apr 20;29(12):1525-30 Balar et al. ASCO 2011. Bellmunt et al. Ann Oncol 2011 Mar 21 [Epub] Hussain et al. J ClinOncol 2007;25:2218-24

46. Estudio de CNA y CNV • CNA: Copy number alterations (amplificaciones y deleciones) • CNV: Copy number variations • Análisis por aCGH: array comparative genomic hybridization

47. 3B Bladder Project (Rosenberg & Bellmunt) • Cohorte de 94 pacientes tratados de manera uniforme en 1ª línea con gemcitabina + platino • Bloques de parafina + Datos clínicos Bellmunt J. 2011 GU CancerSymposium Galsky M. ASCO 2011

48. 15/94 presentan CNG de una región de 150 kD de 1q23.3 • OS si CNG +: 7,3 meses • OS si CNG -: 18 meses • P=0.01 Rosenberg et al. ASCO 2011

50. Bellmunt et al. ASCO 2011