1 / 54

Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto

Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto. Dra. Mayté Lima Pérez Servicio de Oncología Hospital C.Q. “Hnos. Ameijeiras”. INTRODUCCION. ► A nivel mundial, el CCR es la tercera causa de cáncer (950 000 nuevos casos/año).

nieve
Download Presentation

Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Quimioterapia en Cáncer de Colon y Recto Dra. Mayté Lima Pérez Servicio de Oncología Hospital C.Q. “Hnos. Ameijeiras”

  2. INTRODUCCION ► A nivel mundial, el CCR es la tercera causa de cáncer (950 000 nuevos casos/año). ► En Europa y USA, el CCR es la segunda causa de cáncer en mortalidad (280 000 y 150 000/año, respectivamente). ► En Cuba, es la cuarta en incidencia y mortalidad y la SV a 5 años (poblacional) está por debajo del 40%. ► En Cuba, más del 70% de los casos se presentan en etapas III y IV.

  3. CCR: Estadios al Diagnóstico Localizado (Estadio I-II) Regional (Estadio III) A Distancia (Estadio IV) No estadiable National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.

  4. Supervivencia 5 años por Estadio Clínico National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/. Accessed June 2005.

  5. Tratamiento Adyuvante del CCR • 5-FU/LV superior a 5-FU/Lev • 6- y 12-meses tratamiento equivalente • Lev innecesario • Altas- y Bajas-dosis LV equivalente • Mensual o semanalmente son equivalentes • Capecitabina es tan efectiva al 5-FU/LV en bolo • 5-FU/Lev superior a Cirugía sola • LV5FU2 mensualmente IC y bolo equivalentes • 5-FU/LV superior a Cirugía sola • FOLFOX4 superior a • 5-FU/LV 1990 1994 1998 2002 2004 2000 Andre et at. N Engl J Med. 2004;350:2343. Andre et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:133a. Abstract 529. Francini et al. Gastroenterology. 1994;106:899. Haller et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982. Moertel et al. Ann Intern Med. 1995;122:321. O’Connell et al. J Clin Oncol. 1998;16:295. Wolmark et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996;15:205. Abstract 460.

  6. Qué debe tratarse????? • Escenario en Adyuvancia • Escenario en Enfermedad Metastásica

  7. Avances en el Tratamiento Cáncer de Colon A pesar del tratamiento quirúrgico correcto: • el 30% de los pacientes en Estadio II • el 60% de los pacientes en Estadio III, van a fallecer por diseminacióntumoral.

  8. Qué ha sucedido en el escenario de la Adyuvancia????

  9. Tratamiento Adyuvante: SLE Variable Principal • 18 Ensayos de 20,898 pacientes en estadios II y III de cáncer de colon • 80% de las recurrencias ocurre a los tres años de la resección. • SLE a los tres años se correlaciona con SG a los 5 años. • La SLE es la variable principal para evaluar las nuevas terapias en el escenario adyuvante Sargent et al. J Clin Oncol. 2005;23:8664.

  10. CCR: Tratamiento adyuvante Supervivencia Global a 5 años Estadío I Estadío III Estadío IV Estadío II 85–95% 60–80% 30–60% <5% SG: 8% (5–19%) SLR: 9% (7–16%) Beneficio absoluto (3–5 años) Recurrencia: 16–35% Mortalidad: 12–22% Beneficio relativo: índice de riesgo (3–5 años) Adapted from O’Connell In: ASCO Educational Book 1994

  11. Cambios en el Tratamiento adyuvante del cáncer colorectal • Qué avances en el tratamiento del CCR m se pueden aplicar a las etapas tempranas? • Así curaremos más pacientes en estadios II/III del cáncer de colon?

  12. FOLFOX: Tratamiento Efectivo en todas las situaciones del Cáncer Colorectal EstadíoII/III EFC3313(MOSAIC)Adjuvante EstadíoIV N97411ra Línea EFC4584segunda-línea EFC47603ra Línea 23% reducción del riesgo de recaída SG:19.5 m SLE: 8.7 m RR: 45% SG: 9.8 m SLE: 5.6 m RR: 9.6% MejoríaSíntomas 28% SLE: 4.6 m RR: 12% Mejoría Síntomas30% Goldberg R, et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30; Rothenberg M, et al. J Clin Oncol 2003;11:2059-60; de Gramont A, Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abst 1015)

  13. Avances en el Tratamiento del Cáncer de Colon • Redución de 10% en el riesgo de muerte a los 5 años. • Aumento supervivencia a los 5 años de 2,3 %. • Supervivencia mayor en aquellos pacientes con tratamiento durante más de un año. 5-FU monoquimioterapia: Meta-análisis JAMA 1988 (n= 4700 pacientes)

  14. NSABP C-07 – SLE superior estadío III Oxaliplatino adyuvante 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 Años Probabilidad Estimada 4- años DFS (%) 73.2 67.0 FLOX(n=1200) 5-FU/LV (n=1207) Diferencia Absoluta a 4 años: 6.2% HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.93) p=0.00234 Kuebler et al. J Clin Oncol 2007Kuebler et al. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007;25(16):2198–2204. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

  15. MOSAIC – S Global superior Oxaliplatino adyuvante Estadío III Probabilidad Estimada 6-años OS (%) 73.0 68.6 FOLFOX4(n=672) LV5FU2 (n=675) 1.0 0.8 0.6 Diferencia Absoluta a 6 años : 4.4% 0.4 HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.98) p=0.0029 0.2 0.0 0 2 4 6 8 Años de Gramont et al. ASCO 2007

  16. C-07 y Mosaic Beneficio del oxaliplatino

  17. Conclusiones: MOSAIC • FOLFOX4 es la primera combinación que demuestra superioridad sobre 5-FU/LV en adyuvancia del cáncer de colon (SLE 3 años: 78.2% vs 72.9%) • Reducción del riesgo de recurrencia de un 23% (p=0.002)

  18. Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Colon en los Estadios II: ¿Qué Pacientes Tratar?.

  19. Cáncer de Colon: Estadio II Grupo Heterogéneo 28% pacientes con CC diagnosticados 25–30% de los pacientesestadios II recurren en 5 años IIA: T3 N0 M0 IIB: T4 N0 M0 SupervivenciaLibre de Enfermedad a 5 años IIA: 65–73% IIB: 51–60% AJCC Cancer Staging Manual 2002 Gill et al. J Clin Oncol 2004

  20. ¿Qué enfermos tratar (I)? • El beneficio para el paciente en estadio II existe. • Globalmente el beneficio es limitado 3-4 pacientes de cada 100. • Necesitamos identificar los subgrupos con peor pronóstico y que puedan beneficiarse realmente del tratamiento complementario.

  21. Factores Pronósticos Clásicos • T4. • Perforación. • Oclusión. • Componente mucinoso > 50%. • G3. • Invasión venosa intramural. • CEA preoperatorio elevado.

  22. PRO Metaanálisis NSABP Gill (ASCO 2003) NACCP trial CONTRA Meta-análisis IMPACT SEER-Medicare (Scharg). INT 0035 Trial Estudios relevantes

  23. MOSAIC –Estadío II. No beneficio SG 6-años SG (%) Probabilidad Estimada 1.0 FOLFOX4(n=451) 86.9 LV5FU2(n=448) 86.8 0.8 0.6 HR=1.00 (95% CI: 0.71–1.42) 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años de Gramont et al. ASCO 2007

  24. MOSAIC –Incremento SLE 7.2% en Estadío II de “alto riesgo” 5-años SLE (%) Probabilidad Estimada 1.0 FOLFOX4(n=286) 82.1 LV5FU2(n=290) 74.9 0.8 Ganancia Absoluta : 7.2% 0.6 HR=0.74 (95% CI: 0.52–1.06) 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Años de Gramont et al. ASCO 2007

  25. Factores Pronósticos Emergentes • DNA Aneuploide. • Micrometástasis en ganglios por PCR. • Niveles TS. • Sobreexpresión de p53. • Alteración 18q (DCC). • Inestabilidad de microsatélite.

  26. Preguntas en Adyuvancia • Es útil la QT Adyuvante? Sí • Cuál es el mejor Esquema? FOLFOX • Cuál Estadío recibe adyuvancia? Estadío III y Estadío II de Alto Riesgo • Cuál es el futuro? Nuevos fármacos, agentes dianas, farmacogenómica (ECOG 5202,18q, MSI)?

  27. Escenario Metastásico • Qué Hacer???? • Es siempre operable el primario????? • Qué hacer con las metástasis hepáticas???

  28. Los pacientes no tratados con lesionesmetastásicashepáticastienenunamediana de supervivencia 6-12 meses • 15-35% sobrevive 1 año • 27% si las lesiones están en un lóbulo o segmento • 60% metástasis únicas

  29. “Historia Natural” después de la Resección Hepática 1.0 Resección R0 (n = 473) SLE Resección R1/2 (n = 72) 0.8 0.6 43.6 m 41% (159) Probabilidad de supervivencia 0.4 29% (60) 26.8 m 35% (137) 14.2 m 28% (57) 0.2 vs. p < 0.001 0.0 0 2 4 6 8 10 años de resección hepática Mortalidad operatoria excluida Scheele J et al Surg Oncol Clin N Amer 2003

  30. Era Moderna: Resecciones Hepáticas Mortalidad % Supervivencia (años) Mediana Autor # Pac Operatoria 1 5 10 (meses) Scheele, ‘95 469 4% 83 33 20 40 Nordlinger, ‘96 1568 2% 61 28 -- 31 Jenkins, ‘97 131 4% 81 25 -- 33 Jamison, ‘97 280 4% 84 27 20 33 Fong, ‘99 1001 3% 89 37 22 42 Choti, ’02 226 1% 93 40 26 46 Fernández, ’04 100 1% 86 59 - NR Elias, ’05 308 3% - 32 - - Pawlik, ’05 557 1% 97 58 - 74 Wei, ’06 423 2% 93 47 28 53

  31. Candidatos para Resecciones Quirúrgicas Ausencia de Enfermedadextrahepática no resecable No invasión vascular bilobular Márgenes de resecciónnegativos Reservahepáticaadecuada > 20-25% volumen residual funcional • Problema: • Solo 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas son candidatos para resección hepática • Aproximadamente 120,000/año mundo

  32. 1960s 1980s 1990s 2000s Historia de los Regímenes Terapéuticos en el Tratamiento de CCR m 25+ 24 ~15-20 ~15-17 18 ~12-14 ~11-12 Mediana SG (meses) 12 ~4-6 6 0 5-FU 5-FU biomodulación Irinotecan Oxaliplatino Cetuximab Bevacizumab Panitumumab

  33. Resecable? Adam et al, Ann Surg 2004

  34. Qué sucede con la Quimioterapia neo-adyuvante en la Enfermedad resecable?

  35. Quimioterapia neo-adyuvante Disminuye el tamañotumoral Incrementalastasas de resección Reseccionesmásseguras Tratamientosimultáneo de la enfermedadsistémica Identificarrespondedores de los no-responderos Minimiza los regímenesinefectivos “Diseña” mejoresregímenesadyuvantes

  36. Quimioterapia neo-adyuvante AspectosControversiales Segura – toxicidadhepática Ventajas de la Supervivencia? Papel de la Quimioterapiaadyuvante ? EvidenciaSignificativa de los beneficios de QT neo-adyuvante Menortamaño, márgenesseguros

  37. Cuando usar la Quimioterapia neo-adyuvante? Alto riesgo de Enfermedad metastásica Tumores sincrónicos ILE < 12 meses Más de 4 lesiones o bilobulares Ganglios positivos CEA > 200 Lesiones voluminosas Consideraciones Anatómicas Inseguridad de márgenes negativos No hígado residual

  38. Qué QT utilizar para la enfermedad resecable?

  39. Fase III de Bevacizumab en 1ra-Línea CCRm Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42

  40. Primera Línea en CCR avanzado 50 40 30 20 10 0 ORR (%) Avastin Avastin Placebo Placebo Control Avastin Control FOLFIRI FOLFOX Cetuximab Cetuximab Panitumumab + Avastin IFL XELOX/FOLFOX FOLFOX FOLFIRI Irinotecan-based CTx p=0.60 p=0.004 p=0.99 p=0.064 p=0.0038 n.s. Colucci et al. JCO 2005 Hurwitz et al. NEJM 2004 Saltz et al. JCO 2008 Bokemeyer et al. ECCO 2007 Van Cutsem et al. ASCO 2007 Hecht et al. ASCO GI 2008 ORR = overall response rate; CTx = chemotherapy

  41. Escenario Clínico EGFR Tipo de Tumor Expression EGFR (%) • Sobre-expresión 75%-89% (Cunningham et al, ‘04; Saltz et al, ‘04) • La sobre-expresión se correlaciona con la pobre SV-Pronóstico (Hemming et al, ‘92; Mayer et al ’93) CCR: la expresión de EGFR no es biomarcador clínico predictivo de eficacia para el uso de terapias anti EGFR (NCCN).

  42. Evidencias Clínicas: Cetuximab • BOND I: (Cunningham et al, 2004) • Ptes: CCRm Irinotecan-refractarios, 329 ptes • Tto: IRI+Cetuximab vs Cetuximab. • Rta: RR (%) = 22,9 vs 10,8 p=0.0074 • TTP = 4,1 vs 1,5 mo p= <0.0001 • OS = 8.6 mo vs 6.9 mop=0.48 • Junio ‘04 – Registro (FDA & EMEA): Erbitux + Q (IRI) en CCRm IRI-Refractarios - 2da y 3ra linea • Abril ‘06 – Registro (EMEA) locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) • NCIC-Co 17: (Jonker et al, 2007) • Ptes: CCR QT-refractarios, 572 ptes • Tto: Cetuximab+ BSC vs BSC. • Rta: OS 6.1 movs 4.6 mo

  43. Evidencias Clínicas Previas: Cetuximab • Cx en 1ra linea con Q? • EC randomizados y controlados para demostrar eficacia de Cetuximab en combinación con QT estandar en 1ra –linea para tratar CCRm. • OPUS (fase II) (‘04): Cx + FOLFOX vs FOLFOX • RR = 46 vs 36 %, TTP = 4,1 vs 1,5 mo. • CRYSTAL (fase III) (‘07): Cx + FOLFIRI vs FOLFIRI • PFS = 8,9 vs 8 mo, RR = 46,9 vs 38,7 %.Resección secundaria de met hepáticas ( 9,8 vs 4,5 %). • Mayo ‘08 – Registro (EMEA): Cetuximab en 1ra-Linea en CCR • EMEA recomienda uso de Cetuximab en tratamiento de pacientes con: • Expresión de EGFR y KRAS wild-type mCRC • En combinación con QT • Como un agente simple en pacientes que han fallado al tratamiento con Oxaliplatino e Irinotecan y quienes son intolerantes al Irinotecan.

  44. Otros Biomarcadores: K-ras • KRAS normal, no mutado o salvaje en 65% CCRm. • KRAS mutado en 35-45% de CCRm*. (pancreas*, pulmón* adenocarcinoma, vejiga, tiroides). • *altafrecuencia de mutación. • Status del gen K-ras: predictivo de eficaciapara el uso de terapias anti-EGFR en CCR (Cetuximab (Erbitux, Merck), Panitumumab (Vectibix, Amgen), Erlotinib (Tarceva, Roche/OSI Pharmaceuticals), or Gefitinib (Iressa, AstraZeneca) . monoterapia ó c/QT. K-ras normal K-ras mutado

  45. CRYSTAL: Efectos del estado del K-Ras en la eficacia de la Primera Línea del CCRm Cetuximab 400 mg/m2 initial dose cycle 1, wk 1, 250 mg/m2 weekly (n=50) Irinotecan 180 mg/m2 5-FU mg/m2 bolus +2400 mg/m2 40-hCI LVevery 2 weeks EGFR-expressing mCRC R Irinotecan 180 mg/m2 5-FU mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 40-hCI LVevery 2 weeks • Estratificación: • Regiones • ECOG PS • Pacientes Aleatorizados: 1217 Van Cutsem, et al. ASCO 2008

  46. CRYSTAL: Respuesta de acuerdo al Estado de K-Ras Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI 70 60 50 40 30 20 10 0 70 60 50 40 30 20 10 0 59 43 40 36 Tasa Respuesta (%) Tasa Respuesta (%) Wild-type Mutant p=0.0025 Odds ratio = 1.91 p=0.46 Odds ratio = 0.80 Van Cutsem, et al. ASCO 2008

  47. Evidencias Clínicas Previas: Panitumumab

More Related