Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène

1. Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène • Quelques mots sur la schizophrénie • Le binding en mémoire de travail • La neurophysiologie du binding • Notion de noyau dynamique • Résultats préliminaires, questions … • Eveil attention, connectivité anatomique, confirmation par rTMS Concarneau 28-8-03

2. La schizophrénie, un problème de définition • Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path) • Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'évolution connue) • Probablement plusieurs maladies différentes d'expression symptomatique commune Recouvrement physiopathologique ?

3. Symptomatologie Approche dimensionnelle • Dimension positive (symptômes psychotiques) • (1)  Délire • (2)  Hallucinations • Désorganisation (proche du syndrome dissociatif) • Discours et comportement désorganisé • Dimension négative • Emoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique … • Liddle (1992)

4. Critères diagnostiques DSM 4 Opératoires, définissent ++ la psychose • Symptôme caractéristiques (>=2 pdt 1mois) : • (1)  Idées délirantes • (2)  Hallucinations • (3)  Discours désorganisé (c.-à-d., coq-à-l’âne fréquents ou incohérence) • (4)  Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique • (5)  Symptômes négatifs, p.ex., émoussement affectif, alogie ou perte de la volonté • Dysfonctionnement social / des activités. • Durée : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois. • Exclusion d’un trouble schizo-affectif et d’un trouble de l’humeur, d’une affection médicale générale ou due à une substance. • American Psychiatric Association. (1996) “DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux”

5. Critères diagnostiques "français" Conceptions Bleulerienne Définissent le trouble sous-jacent, permanent • Syndrome dissociatif = rupture de l'unité psychique • (1)  Contact : bizarrerie • (2)  Pensée : relâchement des associations, barrages • (3)  Affectif : ambivalence • (4)  Comportement : discordance, ambivalence • Supposé permanent et pathognomonique. • Problème de distinction avec désorganisation dans la manie • Bleuler (1911, traduction 1950) “La démence précoce ou le groupe des schizophrénies”

6. Fréquence et évolution • Fréquente (1% - 5%) • Identique chez homme et la femme, mais âge début H < F • Et sévérité H > F Phase prodromale 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Accalmie Eléments prémorbides Période floride Accès psychotiques + Σpt négatifs résiduels 30% d'évolution démentielle • Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques) • Efficaces surtout sur la psychose (délire, hallucinations, agitation)

7. Approche cognitive Postulat : La schizophrénie est un trouble du traitement de l'information Lequel ? Pas de "module" lésé, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques présentent un gradient d'atteinte Vitesse de traitement Mémoire de travail Attention Visuo-spatiale Langage Mémoire épisodique Mémoire épisodique Mémoire implicite (amorçage, procédurale) Fonctions executives Gnosie Fonctions instrumentales de base Fonctions hautement intégrées Modèle pour de nouveaux modules, e.g. reality monitoring

8. Atteinte de la mémoire épisodique • Performances non/peu altérées en reconnaissance de cible • Déficit en rappel libre • Déficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur …) • Déficit de la remémoration consciente, préservation relative de la familiarité Hypothèse d'une atteinte de la mémoire associative Plus largement des associations ou "binding" des informations L'atteinte doit dépasser le cadre de la mémoire épisodique Qu'en est-il en mémoire de travail ?

9. Tâche de binding en mémoire de travail Presentation Test 1. Essais objet 1000ms Objet presenté ? Y N or 2. Essais localisation 1000ms Cellule occupée ? Y N or 3. Essais combinaison objet-localisation 1000ms Object ds bonne cellule ? Y N Phase d'étude Delai Phase de test Tps (s) 0 4 12 14

10. Altération du "binding" chez les schizophrènes Vitesse Exactitude 2000 0.25 Temps de réponses correctes Fausses alarmes 1800 ** 0.20 1600 0.15 1400 Proportion de fausses alarmes Temps de réponse (ms) 0.10 1200 0.05 1000 Cont distracteurs Cont SCZ distracteurs SCZ Cont cibles 0.00 800 SCZ cibles Objet Localisation Combinaison Objet Localisation Combinaison Burglen et al. in press Pb d'inégalité de la difficulté

11. Controler l'effet de difficulté ? Ces informations seront affichées par groupe de 3 (3 lettres et/ou 3 positions) + ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes : B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Les positions seront choisies parmis 12 possibles disposées en cercle sur l'écran et materialisées par des parenthèses ( ) ou { }. Inspiré de Prabakaran et al. 2000

12. La tâche R G Q V F 1 sec 3 sec 10 sec 3 sec + + q 17 sec 12 sec L P L+P L&P 4 Conditions – ordre variable 5 répétitions

13. R G Q 4 conditions Lettres Positions + ( ) L P ( ) ( ) R G Q ( ) + Lettres et positions Lettres dans positions (R) ( ) ( ) (G) (Q) L&P L+P

14. Condition lettres R G Q Lors de la présentation de l'information, les trois lettres vous sont présentées au centre de l'écran Lors du test 1 lettre est présentée q Si la lettre a bien été présentée = cliquez à G p Si la lettre est nouvelle = cliquez à D V F

15. Condition positions + + + { } { } ( ) ( ) ( ) L'information consiste en 3 positions Lors du test 1 position est présentée Si la position a bien été présentée = cliquez à G Si la position est nouvelle = cliquez à D V F

16. Condition lettres & positions q R G Q p { } ( ) { } ( ) ( ) q { } L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions Si la lettre ET la position sont les mêmes = cliquez à G Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez à D Test : 1 lettre et 1 position V F

17. Condition lettres + positions = condition liée Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Si la paire lettre-position a bien été présenté = cliquez à G Si la paire lettre-position est nouvelle = cliquez à D Test : paire lettre-position + + + {r} (R) {q} (G) (Q) V F

18. Prédiction Il y a une meilleure adéquation entre difficulté de la tâche B+ (L+P) et la tâche B- (L&P) Si les schizophrènes ne lient pas les éléments en B+, ils se retrouvent avec une tâche très similaire à B- Sch N % erreurs B+ B-

19. Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Incongruante Si la lettre et la position ont bien été présentées = cliquez à G Si la lettre ou la position est nouvelle = cliquez à D Test : paire lettre-position + + + + {r} (R) {z} {q} (G) (Q) V F Congruante

20. Prédiction Dire oui en condition incongruente nécessite la vérification de 2 paires, donc un temps de réponse plus long (observé chez le sujet sain) Si le sujet schizophrène ne lie pas les informations, cet effet disparaît Sch Temps de réponse N Congruante Non congruante

21. Problème Il existerait une explication alternative à l'effet de congruence : l'amorçage (différence au niveau perceptif et non décisionel) Consigne : nommez la lettre TR = 605 ms 500 ms + + + R R TR = 621 ms G Q R Qu'en est-il pour un ISI plus long ?

22. Résultats préliminaires • Pas de tendance à une différence entre témoins et patients en situation B+ / B- • Sujets sains : présence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorçage perceptif à 10 sec  on teste bien une interférence au niveau décisionnel. • Différence sujets sains vs schizophrènes avec diminution de l'effet de congruence. 20 N Sch 1300 Sch 10 Temps de réponse (ms) N Erreurs (%) 1200 1100 0 Congruente Non congruente Congruente Non congruente

23. Approche physiopathogénique Hypothèses Modèles neurologiques • Modèle parkinsonien – hypermétabolisme dopaminergique • Modèle lésionel – déficit frontal Un modèle spécifique ? • Modèle neurodévelopemental • Hypothèse dysconnectivité Hypothèse dysconnectivité

24. Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Notion anatomique • Réduction synaptique (localisée, spécifique ?) • Anomalies diffusion (SB – leucoencéphalopathie métachromatique) • Hypothèse glutamatergique (Rc NMDA) Connectivité anormale (ou réduite) Disintégration fonctionnelle Symptomes positifs Hallucinations Délires Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif Trouble du cours de la pensée Relachement des associations

25. Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ? Problèmes associés ? Attention Intégration Binding Binding Conscience

26. Le binding – la solution statique Comment la couleur rouge est-elle attribuée correctement à la pomme et pas à la banane ? Nouvelle unité représentationnelle Aires présenties : hippocampe, cortex frontale A du sens dans la schizophrénie

27. Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohérent ? Oscillations synchrones = noyau dynamique Le binding – solution dynamique

28. Synchronies - pourquoi ? Le neurone comme détecteur de coincidences Fonction de débruitage (différenciation) Augmentation de la probabilité du PA | | | | || | | | | | | | | | | || | | | | | | | ||| | | | LTD || | | | | || | | | | | || | | | || | LTP | | | | | || | | | | || | | | | | | | ||| | | | | | | | | | | || | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |        Nbr EPSP : 58 Nbr EPSP : 58 25 ms 25 ms • EPSP asynchrones • = • bruit non signifiant • décharges rares et aléatoires • affaiblissement synaptique • EPSP synchrones • = • message signifiant • décharges fréquentes et prédictibles • renforcement synaptique

29. Synchronies - pourquoi ? t Les modulations d'efficacité synaptique • Renforcement synaptique fonction du délai entre stimulation synaptique et émission du spike LTP  pds synapse tps en ms -10 -5 0 5 10 LTD

30. Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Connectivité réduite ou anormale DA Altération conscience Disintégration fonctionnelle Fonctions reposant sur la coopération aires distantes ?  de l'efficacité synaptique Trouble du cours de la pensée Relachement des associations Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomes positifs Hallucinations Délires Déconnection Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif

31. Operationalisation de l'hypothèse Holding the indices in WM Strategic choice 2nd Indices generation Semantic network activation Response selection Inhibition Response checking Decision Rejected OK Response checking Inhibition of a new generation Holding the response in WM Spoken response preparation Verbalization Rest preparation Audition Comprehension Generation Signaling Table To Eat 2200 ms 500 ms 2000 to 3600 ms 5000 ms Génération de verbe sur indices sémantiques

32. Nécessité de conserver une bonne résolution spatiale Magnéto Encéphalo Graphie MEG EEG • Peu de distorsion du signal MEG • Simplification du problème inverse • Meilleure résolution spatiale • Mauvais rapport S/N • Sensible à 40 % des sources (tangentielles) • Pas de référence • Sensibles aux courants intracellulaire • Forte diffusion du signal EEG • Bon rapport S/B • Sensible à 99 % des sources (++ perpendiculaires) • Sensible au courant extracellulaire Technique de mesure

33. Analyse du signal 1 - Analyse des phases 2 - Extraction des réseaux Signal Filtrage (passe bande 2Hz) 7 cycles Convolution (ondelette de Morlet complexe) Scalogramme PLV (phase locking value) FWHM Std > 3 / essai 1er vecteur propre Signal analytique (pour la fréquence choisie) 7 cycles Agrégation hiérarchique (dendrogramme) Réseau Normalisation Critère de Ward généralisé (représentation logarithmique) Sommation vectorielle temporelle Module = PLV Angle de phase Les oscillations locales et longues distances Module = Puissance

34. P F Réseau d'oscillations synchrones proche du réseau impliqué en IRMf Synchronies locales Synchronies longue distance

35. Question du délai • 2 aires en décalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la période (PE) Synfire chains • 2 aires en antiphase sur une fréquence dont la période est de 2  tps de conduction (réentrée) • En phase (maximisation de "l'effet de masse" ?) • Il existe un temps de conduction non négligeable entre les neurones d'une même aire (~ 2 à 5 ms) • Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas à la même aire (faisceau arqué ~15 ms, transcalleux ~20 ms) Comment des aires distantes se synchronisent'elles ?

36. Mesure du délai pour les oscillations longue distance • NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcément à 0 délai • Ne distingue pas hypothèse à 180° d'une hypothèse à 0° trial 1 ... trial n 180° 0° 180° 0°

37. La synchronisation de 3 aires représente une difficulté pour certains modèles Il pourrait permettre de trancher Seule l'hypothèse 3 correspond à une véritable notion d'intégration Le problème des 3 aires

38. R G Q ( ) ( ) ( ) + + q { } Tester ces hypothèses Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail

39. Tester ces hypothèses q R G Q { } ( ) ( ) ( ) + + + + (R) {q} (G) (Q) Maintient d'une information spatiale et verbale liée

40. Au delà de la notion d'intégration Intégration forte Noyau Forte différenciation "Restant" • C'est le rapport : intégration noyau / différenciation noyau et restant qui doit être optimal. • La notion d'intégration sous-entend aussi la notion de différenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998)

41. 1 seul noyau dynamique • Le noyau a un effet maximum sur tout le système (noyau et restant) en raison de son intégration (effet de masse) • A l'inverse, le "restant" devrait être très différencié pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.

42. Un cadre théorique général Issu de la théorie de l'information définit pour un système discret e.g. EPI, EEG … Information I = log (1/p) = - log (p) L'information (I) apportée par un évènement est proportionel au logarythme de l'inverse de sa probabilité d'apparition (p). Autrement dit, plus un évenement est rare, plus sa survenue apporte d'information. Unité : les bits (log2) ou les nats (ln) Entropie L'entropie (H) d'un système quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel évenement. Pour l'évenement E1, sa contribution à la valeur informationnelle d'un évenement à venir correspond à l'information (I) qu'elle apporterait multipliée par sa probabilité (p) de survenue. pE1 . IE1 = pE1 . log (1/pE1) L'entropie (H) correspond à la contribution informationnelle de chaque types d'évenement (1 à n), pondérée de leur probabilité de survenue H =  pi . Ii H =  pi . log (1/pi) n i = 1 n i = 1 L'entropie quantifie l'incertitude  augmente avec l'équiprobabilité

43. Eléments de théorie de l'information définit pour un système discret e.g. EPI, EEG … Entropie (suite) L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X après avoir été informé de Y H (X|Y) =  rij . log (qj / rij) rij = P (X = ai, Y = bi) (qj étant la probabilité de bj) L'entropie conjointe donne l'incertitude du système formé de X et de Y H (X,Y) =  pi qj . log (1/(pi qj)) m n j = 1 i = 1 m n j = 1 i = 1 Information mutuelle Elle quantifie la dépendance entre 2 systèmes : la quantité d'information prédictible du système X connaissant le système Y. Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y : IM (X,Y) = H(X) – H(X|Y) = H(X) + H(Y) – H(X,Y) =  rij . log (rij/(pi qj)) rij = P (X = ai, Y = bi) (pi étant la probabilité de ai) n m i = 1 j = 1

44. H(Y|X) H(X|Y) IMXY H(X,Y) H(X) H(Y) Diagramme de Venne

45. Un indice de qualité pour le noyau IMXk,X-Xk = H(Xk) + H(X-Xk) – H(X) N I(Xk) = S H(xki) – H(Xk) i = 1 CI(Xk) = I(Xk) / IMXk,X-Xk • Un sous-système (Xk) de X est un cluster fonctionnel si ses éléments sont intégrés et indépendants du reste du système (X-Xk) Tononi 1998

46. Propriétés du noyau dynamique • Un sous-système (Xk) de X fortement intégré (maximum ?). • Il a donc un effet de masse maximum  il est l'instrument principal de son évolution à t+1 et des modulations synaptiques. • Isolé du reste du système pour minimiser les interférences. • Seul à disposer d'un effet de masse aussi important  le reste du système est différencié. Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrénie ?

47. Etude du noyau dynamique en IRMf 2 séances Encodage Reconnaissance • 12 patients / 12 témoins appariés • Recallage, normalisation, régression des paramètres de mouvement et de la moyenne • Segmentation de la substance grise • Découpage en 90 composantes

48. Résumé Le binding en mémoire de travail • Hypothèse statique ou métareprésentationnelle = nouvelle aire (hpp, CxDLPF)  IRMf • Schizophrénie = hypofrontalité, anomalie hpp • Hypothèse dynamique = noyau intégré vs fond différencié  IRMf, mais surtout MEG • Hypothèse réentrée • Hypothèse "tout synchrone" • Schizophrénie = anomalie du noyau, laquelle ?

49. Contrôler le problème du déficit d'éveil – déficit d'attention ? Problèmes d'intégration ou problème d'éveil ? Eveil cortical Attention Attention Intégration Binding Conscience

50. Implications pour la schizophrénie • La schizophrénie s'accompagne d'un déficit de l'éveil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogène et neuroleptiques) • La schizophrénie s'accompagne d'un déficit du système attentionnel top-down • La schizophrénie s'accompagne d'une hypo-frontalité dans les tâches de mémoire de travail (fonction de la difficulté) • La schizophrénie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal métabolique • Si on retrouve une hypofrontalité dans l'étude binding, pourrait-elle être expliquée par une déficit du système d'éveil ?