L’INSULINE : SON ACTION ET SA SÉCRETION CHEZ LE SUJET NORMAL

1. ACTION ET SECRETION DE L’INSULINE.INSULINES MISES SUR LE MARCHE.INDICATIONS ET NON INDICATIONS DE L’INSULINE DANS LE DIABETE DE TYPE 2.SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE.ASSOCIATION INSULINE/ANTIDIABETIQUES ORAUX.CONDUITE PRATIQUE DE L’INITIATION DE L’INSULINOTHERAPIE. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

2. L’INSULINE : SON ACTION ETSA SÉCRETION CHEZ LE SUJET NORMAL Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

3. LE GLUCOSECIRCULANT provient - soit des stocks musculaire (200g) et hépatique (100g) de glycogène - soit de la néoglucogenèse (hépatique essentiellement), à partir du Lactose, du glycérol et de certains acides aminés - soit (mais très peu), directement de l’alimentation glucidique. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

4. Il est, avec les acides gras, le principal fuel énergétique. Dans les conditions normales, sa production est de 200 à 300g/jour. 20 % sont utilisés par le cerveau, les muscles représentent, en masse, le principal organe utilisateur du glucose. La pénétration du glucose dans le foie, le pancréas et le cerveau se fait librement. Partout ailleurs, elle nécessite l’action d’une seule hormone : L’INSULINE. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

5. L’INSULINE - C’est une hormone comportant 31 Acides Aminés, répartis en 2 chaînes (A et B), liées par des ponts disulfures - Elle est sécrétée par les cellules  des îlots de Langerhans du Pancréas - Elle est sécrétée en quantité équimoléculaire au peptide connecteur (le fameux « peptide C ») qui reliait les chaînes A et B dans la cellule  - Le stimulus essentiel de la sécrétion est le taux de glucose circulant La sécrétion démarre à partir de 3 mMol/L Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

6. Cinétiques des Insulines Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

7. ObjectifMimer l’insulinosécrétion physiologique Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

8. - L’action de l’insuline sur la captation périphérique et l’utilisation métabolique du glucose dépend : * De la quantité secrétée : 0,75 à 1 u/kg/jour ou 1 unité /5g de glucides * de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline (l’insulinorésistance est une cause essentielle du diabète de type 2). Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

9. MODALITE DE SECRETION DE L’INSULINE - 30 à 40 %de l’insuline est secrétée de façon continue, basale ; ceci a pour but de contrôler la production de glucose par le foie (en cas de carence insulinique le foie produit trop de glucose : ce qui explique l’hyperglycémie à jeun des diabétiques) - Le reste, 60 % environ, est sécrété de façon instantanée, en fonction de la glycémie, c’est à dire des apports de glucose par l’alimentation. Ainsi, il existe à la fois une sécrétion basale et une sécrétion prandiale d’insuline, permettant de maintenir la glycémie à jeun et la glycémie post prandiale, dans des limites étroites. Plus l’insulinothérapie exogène pourra se rapprocher de ce schéma physiologique, meilleur pourra être l’équilibre glycémique obtenu. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

10. INSULINES MISES SUR LE MARCHE • Toutes les insulines se déclinent en: Insulines “ordinaires”, rapides traditionnelles. Insulines “analogues ultra rapides”. Insulines “semi-lentes”(Et analogue semi-lente) Insulines analogues lentes. Mélanges fixes Rapide ou Analogue/semi-lente Les laboratoires qui les commercialisent ont des gammes plus ou moins complètes. Celles du même type sont absolument identiques d’un laboratoire à l’autre. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

11. INSULINES RAPIDES “TRADITIONNELLES” Ce sont les insulines identiques à l’insuline humaine, obtenues par génie génétique. Leur profil d’action est schématisé ainsi. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

12. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 solution d'insuline rapide: Actrapid umuline rapide Insuman rapide Insuline humaine à action rapide • début d'action: 30 min • action maximale: 1 à 3 heures • durée d'action: 8 heures Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

13. INSULINES RAPIDES “TRADITIONNELLES” Ces insulines ont l’inconvénient lorsqu’elles sont injectées en sous-cutané d’avoir un délai d’action (20 à 30 minutes), et un pic d’action un peu tardif. Noms commerciaux: -Actrapid -Umuline Rapide -Insuman Rapide Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

14. ANALOGUES RAPIDES On a cherché à améliorer l’action de l’insuline rapide en sous-cutané pour la rendre plus proche de l’action physiologique. C’est aisi que sont arrivées les ANALOGUES RAPIDES. La molécule d’insuline a été bidouillée pour que sa résorption soit très rapide, tout en gardant la même action métabolique. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

15. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ® solution d'insuline Aspart (Novorapid)) ou Lispro (Humalog) Analogue de l'insuline humaine à action rapide • début d'action: 10 à 20 min • action maximale: 1 à 3 heures • durée d'action: 3 à 5 heures Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

16. ANALOGUES RAPIDES • Ces insulines sont maintenant très utilisées. • Elle n’ont pas fait la preuve qu’elles permettent d’obtenir un meilleur équilibre, mais elles sont plus commodes d’utilisation. • Elles provoquent peut-être moins d’hypoglycémies. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

17. INSULINES SEMI-LENTES Une seule traditionnelle:L’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Durée d’action:12 à 16 heures. Pas de véritable pic d’action, mais pas une courbe plate non plus. Nécessite 2 injections pour couvrir le nycthémère.Mélangeable aux rapides. Médiocre reproductibilité d’action d’un jour sur l’autre. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

18. Insuline NPH insuline isophane Insulatard NPH Lilly NPH insuman Insuline humaine à action intermédiaire 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 • début d'action: 1 ½ heures • action maximale: 4 à 12 heures • durée d'action: 12à 16 heures heures Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

19. INSULINES SEMI-LENTES Une insuline ANALOGUE semi-lente: L’insuline DETEMIR LEVEMIR des laboratoires NOVO Durée d’action 12 à 16 heures, comme les NPH, mais courbe beaucoup plus “plate” et surtout plus reproductible d’un jour à l’autre.Non mélangeable. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

20. INSULINES LENTES Conçues pour agir 24 heures Traditionnellement les Insulines au Zinc, mais reproductibilité d’action mauvaise d’un jour à l’autre. Actuellement remplaçées par une ANALOGUE lente: GLARGINE ou LANTUS des laboratoires Sanofi-Aventis. Cette insuline ne peut pas se mélanger à une autre. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

21. MÈLANGES FIXES Il s’agit de mélanges d’une insuline rapide ou d’un analogue rapide et d’une NPH. Rapide/NPH: MIXTARD 10, 20, 30, 40, 50 (NOVO). HUMULINE Profil 30 (Lilly), INSUMAN Comb 15 et 25 (Hoechst). Le chiffre indique la proportion de rapide. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

22. MÈLANGES FIXES Mélanges Analogue Rapide/NPH: HUMALOG MIX 25 et 50 (Lilly). NOVOMIX 30 (NOVO). Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

23. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

24. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

25. A - Transitoires Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

26. 1 – Tout état qui chez un diabétique T2 équilibré entraîne un déséquilibre important, un risque d’hypoxie tissulaire, un risque de cétose, ou d’état hyperosmolaire, une insuffisance rénale fonctionnelle. • Exemples : Pneumopathie aiguë, gastro-entérite sévère, pyélonéphrite aiguë, insuffisance cardiaque en poussée. • Cas particulier : infarctus du myocarde et post-infarctus (3 à 6 mois). Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

27. 2 – Diabète de type 2 révélé par un syndrome polyurodypsique sévère et un amaigrissement important. • 3 – Diabète de type 2 déséquilibré depuis longtemps chez qui on soupçonne un phénomène prépondérant de glucotoxicité. • 4 – Grossesse chez une diabétique de type 2. Diabète gestationnel non contrôlé par la diététique. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

28. B- Définitives Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

29. 1 – D’emblée. • - Diabétique de type 2 ayant une contre indication aux antidiabétiques oraux (on à l’un d’entre eux, mais que l’autre ne suffit pas à équilibrer). • Exemples : - Insuffisance rénale chronique, clairance créatinine < 30 ml/mn) • - Insuffisance hépato-cellulaire • - Etat général précaire (insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère) • - Grand âge ? (> 80 ans) ? Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

30. 2 – Après un certain temps de traitement par ADO :. • - Insulino-nécessitance « vraie » HBAC > 8 % malgré traitement oral maximal, amaigrissement, asthénie. • - Insulino-nécessitance « relative » HBAC > 8 % malgré traitement oral maximal, mais conservation de l’état général et du (sur) poids = indication du « bed time » Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

31. - Apparition d’une défaillance viscérale sévère, rendant le traitement par ADO, dangereux • - Vieillissement ? • - Sujet ayant du mal à s’alimenter, ou s’alimentant de façon irrégulière. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

32. - FAUSSES OU MAUVAISES INDICATIONS DE L’INSULINOTHERAPIE Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

33. Avant tout, le sujet dont le diabète n’est pas équilibré, mais dont la diététique (et l’activité physique) ne sont pas appropriés : • - risque de prise de poids, • - de doses importantes • - d’aggravation HTA, dyslipidémie, rétinopathie • Un peptide C bas alors qu’il est un période de déséquilibre. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

34. - CE QUI SE DISCUTE Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

35. - Age avancé ou vieillissement (>80 ans) chez un diabétique de type 2 par ailleurs, en bonne santé, sans tare viscérale, ne vivant pas seul. • - Existence d’une complication dégénérative : • * Retinopathie, • * Neuropathie Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

36. - A distance d’un infarctus du myocarde (> 6 mois), état coronaire et cardiaque stable. • - Alimentation capricieuse, génératrice d’hypoglycémies sévères. • - Non compliance au traitement oral. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

37. SCHÈMAS D’INSULINOTHERAPIE Une insulinothérapie sera d’autant plus efficace qu’elle se rapprochera de la sécrétion physiologique. Ceci est très important chez les diabétiques de type 1, dont la plupart ont maintenant des schémas dits “optimisés”. Chez le diabétique de type 2, chez qui persiste une insulinosécrétion résiduelle plus ou moins importante, “boostée” par les antidiabétiques oraux,on peut améliorer l’équilibre avec des schémas plus simples. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

38. SCHÈMAS D’INSULINOTHERAPIE SECRETION PHYSIOLOGIQUE DE L’INSULINE:Sécrétion basale, sécrétion prandiale. 8h 12h 20h 8h Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

39. “BED TIME”(COUCHER) 8H 12H 21H 8H Ce type de traitement, très populaire aux USA et Angleterre, a montré son efficacité, en association avec les Sulfamides hypoglycémiants et les Biguanides. Dans l’étude de Yki-Jaarvinen, il permet une baisse de 1 à 2 points de l’HBA1c, avec moins de prise de poids qu’avec des schémas plus complexes. Risque hypoglycémique nocturne, et souvent remontée des glycémies en fin de journée. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

40. SCHEMA A UNE INJECTION ON UTILISE UNE INSULINE COUVRANT LES 24 HEURES, EN PRATIQUE ACTUELLEMENT LA GLARGINE (LANTUS) Les antidiabétiques oraux sont maintenus. Cette injection peut se faire à n’importe quel moment de la journée (“any time”), mais toujours le même bien sûr. Résultats un peu meilleurs qu’avec le bed-time, sans plus de prise de poids et avec moins d’hypoglycémies, en raison du profil plus stable que la NPH Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

41. SCHEMA A DEUX INJECTIONS Toujours avec le maintien des antidiabétiques oraux…... DEUX NPH OU DEUX DETEMIR (LEVEMIR) DEUX MELANGES FIXES: NPH PLUS ANALOGUE RAPIDE OU ORDINAIRE.Ce schéma permet de mieux contrôler les excursions glycémiques post prandiales. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

42. SCHEMA DIT “OPTIMISE” Une basale ou deux NPH et trois analogues. A ce stade, il s’agit en général de types 2 très insulinopénique. Les Sulfamides hypoglycémiants sont en général arrêtés, mais on a toujours intêret à continuer les Biguanides:moins d’insuline nécessaire, meilleure stabilité glycémique, et surtout moins de prise de poids. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

43. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE? La grande étude princeps est celle de Yki-Jarvinen publiée en 1992:comparaison de 5 traitements chez des DT2 mal équilibrés. Groupe témoin:antidiabétiques oraux. Groupe ADO + NPH au coucher. Groupe ADO + NPH le matin Groupe Insuline premix 30/70 matin et soir, arrêt des ADO Groupe Insuline NPH au coucher + rapide à chaque repas, arrêt des ADO. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

44. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE Les 4 types d’insulinothérapie sont d’une efficacité équivalente en terme de baisse de l’HBA1c:-1,7 à 1,9 versus + 0,5 pour le groupe ADO seuls. Le groupe insuline NPH au coucher (“Bed time”) est celui qui prend le moins de poids. Remarques: -Etude courte:6 mois. -Pas de définition précise de l’echec des ADO. -Néanmoins cette étude reste valable pour l’initiation de l’insulinothérapie. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

45. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE -Dans le même esprit, une étude ADO + Glargine versus ADO + NPH montre une efficacité équivalente, avec un peu moins d’hypoglycémies dans le groupe Glargine. -Dans un registre différent, on s’est posé la question d’ajouter plutôt un 3°ADO que de l’insuline: Une Glitazone fait aussi bien (mais combien de temps?) L’Acarbose fait moins bien. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

46. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE Ensuite, une multitude d’études, associant divers schémas insuliniques (Une, deux ou trois injections), à divers ADO (Sulfamides+biguanides, Sulfamides seuls, Glinides, Biguanides seuls, etc…). Souvent petites études, sur quelques mois. Financées par des labos au gré de la sortie de différents ADO ou de différentes insulines….. Toujours probantes:baisse de l’HBA1c, moins de prise de poids et d’hypoglycémies…... Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

47. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE En pratique, il existe un accord professionnel fort pour les recommandations au moment de l’initiation de l’insulinothérapie: -Bien s’assurer que le déséquilibre est dû à l’insulinopénie. -Garder les ADO Sulfamides et Biguanides si possible, au besoin en simplifiant la prescription. -Commencer par une injection unique de NPH au coucher ou de Glargine au moment qui convient le mieux au patient. -Dans tous les cas de figure, essayer toujours de maintenir les Biguanides, à la dose maximale possible ou tolérée. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

48. EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS D’INSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES ORAUX:QUE NOUS DIT LA LITTERATURE L’ASSOCIATION INSULINE + GLITAZONE EST DELETERE:RISQUE MAJEUR D’INSUFFISANCE CARDIAQUE! Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

49. CONDUITE PRATIQUE DE L’INITIATION DE L’INSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2 Nous nous limitons ici à l’isulinothérapie telle que prescrite en première intention par le médecin géneraliste chez son patient diabétique de type 2. Après s’être bien assuré de la validité de l’indication: -HBA1c > 8% malgré traitement oral maximal. -Perte de poids ou au moins absence de prise de poids. -Traitement effectivement pris. -Ou contre-indication à 1 ou 2 ADO. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.

50. CONDUITE PRATIQUE DE L’INITIATION DE L’INSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2 -Il faut renforcer pendant quelques jours l’autosurveillance glycémique en faisant faire des glycémies capillaires a des moments divers de la journée, matin midi et soir et en jettant un oeil sur les post prandiales.Ceci de façon à évaluer les moments de la journée où la glycémie échappe le plus. -Il est prudent de revoir la diététique, si possible grâce à une consultation spécialisée (Intérêt d’un réseau). -Vérifier la bonne manipulation du materiel d’injection,et la tecnique de l’injection. Si besoin faire appel à une infirmière libérale au début. Marc UZAN Hôpital J. DUCUING Toulouse.