PREVENZIONE DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE

1. A.O. di Treviglio e Caravaggio La gestione integrata del paziente con MALATTIE RENALI: il punto di vista del MAP, del Clinico e del Laboratorista PREVENZIONE DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE Dr. Emilio G. Galli Responsabile Nefrologia e Dialisi A.O. di Treviglio Treviglio, 18 settembre 2010

2. Una valutazione globale del rischio cardio-renale è necessaria nell’anziano con VFG<60 ml/min/1,73 mq • Ipertensione ? • Diabete ? • Iperlipidemia ? • Patologie urinarie predisponenti a MRC • (ipertrofia prostatica, infezione ricorrenti) • Anomalie dell’esame urine • (albuminuria, proteinuria) • Valutazioni seriate della funzione renale • (pazienti che “peggiorano”)

3. Malattia Renale Cronica Prevenzione delle complicanze

4. La nutrizionenella MRC Ha un ruoloimportante in tuttiglistadidella MRC Ipertensione, obesità, dislipidemia e scarso controllo glicemiconeidiabeticiinfluenzano la progressione della malattiarenale. La progressivaperdita di funzionerenalecausaritenzione di catabolitiazotati e disregolazionedeilivelli di elettrolitiedacqua. unadieta a basso contenuto di proteine, ma adeguato al VFG edallostatonutrizionale, riduce il carico di lavororenale e quindi ha un potenzialeeffettoprotettivo sui reni. NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY JULY 2007 VOL 3 NO 7

5. DIETA IPOPROTEICA nella MRC In MRC, la restrizione proteica determina un miglior controllo metabolico (provato da dati clinici) e un potenziale rallentamento dell’inizio del trattamento dialitico (non sostenuto da dati sperimentali), ma va sempre evitato il rischio di malnutrizione proteica. • DUE LIVELLI NON RIGIDI*: • 0,6-0,8 g di proteine/Kg peso/die; sicura se: • - almeno 50% di proteine di alto valore biologico (origine animale) • - apporto energetico: 35 kcal/kg peso/die se età<65 anni • 30-35 kcal/kg peso/die se età >65 aa • 0,3 g proteine/Kg peso/die • - va supplementata con aminoacidi essenziali o chetoanaloghi • (utilizzata prevalentemente in anziani non-diabetici), in centri specializzati *apporto definito dal medico in base alla situazione clinica e metabolica

6. Effetto sulla MRC terminale delle diete a basso contenuto di proteine nei pazienti con CKD Risultati di studi randomizzati controllati Fouque D, et al. Cochrane Database Systematic Reviews 2009

7. Consiglidietetici per pazienti con CKD Introito giornaliero CKD Proteine (g/kg peso) 0,6 – 0,8 (il valore dipende dal giudizio del medico) Energia (Kcal/kg peso) 35 (< 65 aa ) 30 - 35 (> 65 aa ) Sodio < 100 mEq /die Potassio Ridurre (se K > 5,5 mmol /l) Fosforo Ridotto , Il livello dipende dall’introito proteico In CKD stadio 3-5 il Ca totale introdotto non deve superare i 2000 mg/die (3,5 g di CaCO3 o 5-6 g di Acetato di Calcio) Calcio

8. Monitoraggiodell’apporto PROTEICO L’introito proteico giornaliero può essere stimato, con buona approssimazione dalla escrezione di urea nei pazienti in MRC: Urea urinaria (g/die) x 3 = Proteine introdotte (g/die) Una adeguata compliance per una dieta ipoproteica è definita da un apporto uguale a +20% della dose prescritta.

9. Consiglidietetici per pazienti con CKD Potassio Vegetali Frutta secca Banane Albicocche “Sale della Farmacia” (il paziente non dice; chiedere!) Fosforo Latte Latticini Formaggi Affettati con polifosfati Bevande (integratori, Coca Cola)

10. RISULTATI ATTESI DI UNA DIETA IPOPROTEICA Miglioramento di: - resistenza insulinica - profilo lipidico - proteinuria - acidosi metabolica (bicarbonatemia) - ipertensione arteriosa - bilancio idro-elettrolitico (Na, K, Mg) - metabolismo minerale (Ca, P, PTH) Riduzione del carico azotato Riduzione del 40% del rischio di morte o di dialisi NNT: 1 paziente salvato ogni 18 pazienti/anno in dieta ipoproteica • Modificato da: Fouque D, Aparicio M. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:383-392

12. MALNUTRIZIONE in CORSO DI MRC E’ una malnutrizione proteica Prevalenza: fino al 48% nei pazienti che iniziano la dialisi maggiore in pazienti senza dieta precedente E’ fattore prognostico indipendente di morbilità e mortalità Necessita di: - attento monitoraggio - appropriata prescrizione - trattamento nutrizionale Perdita di funzione renale  sintomatologia GI: - nausea - vomito - inappetenza che aumentano il rischio di malnutrizione. Campbell KL, et al. Am J Kidney Dis 2008;51:748-758

13. DIETA:PuntiChiave e conclusioni • Ai pazienti con MRC avanzata viene consigliato un apporto proteico sicuro di 0,6–0,8 gr. proteine/Kg/die. • Apporti inferiori (0,3 gr proteine/Kg/die) vanno supplementati con AA essenziali e chetoanaloghi • La compliance per una dieta ipoproteica può essere scarsa; sono necessari: • - un’attenta educazione del paziente (e dei famigliari) • - un attento monitoraggio di: - reale apporto proteico • - stato nutrizionale • Modificato da: Fouque D, Aparicio M. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:383-392

14. ANEMIA SECONDARIA A MALATTIA RENALE CRONICA

18. Principali cause di anemia in IRC Carenza di eritropoietina (poiché il rene è danneggiato) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs. 120) Tossine uremiche (riducono la resistenza globulare) Possibile carenza di: ferro Vitamina B12 Acido folico Piastrinopatia(facilita emorragie) Emorragie(GI, mestruazioni, ecc)

19. Definizione di anemia nell’IRC Lineeguidaeuropee (2004) ANEMIA se: Hb < 11.5 g/dl nelledonne Hb < 13.5 g/dl neimaschi (anziani >70 aa<12 g/dl ) per ipazientichevivonofino a 1500 m di altitutdine. Quando la Hb scende sotto questilimiti è raccomandatol’inizio della diagnosticadell’anemia. Nel 2006, KDOQI ha consigliato un singolocriteriodiagnosticoneimaschiadulti (Hb <13.5 g/dl, indipendentementedall’età ). Questedefinizionisonocondivisedalgruppoeuropeosulmiglior gestione dell’anemia ( Anaemia ERBP Work Group) Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354

20. OBIETTIVI DELLA TERAPIA NEI PAZIENTI CON anemia DA IRC La Hb dovrebbe essere mantenuta tra 11 e 12 g/dl senza superare intenzionalmente i 13g/dl sia in dialisi che nella fase predialitica. • Secondo l’opinione del ERBP Work Group appare ragionevole mantenersi al limite inferiore del target, in mancanza di evidenze al contrario. Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354

21. OBIETTIVI DELLA TERAPIA NEI PAZIENTI CON anemia DA IRC Limiti prescrittivi(ex-nota 12 AIFA) La prescrizione di eritropoietine è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche: trattamento dell’anemia (Hb<11 g/dl) associata a insufficienza renale cronica in soggetti pediatrici* e in adulti sia in trattamento dialitico sia in trattamento conservativo; quando Hb >12 g/dl la dose va ridotta.

22. PRIMA DI INIZIARE L’EPO e durante il trattamento Valutare se le riservemarzialisonosufficienti: Ferritina: 100 ng/ml neipazienti con MRC non in dialisi 200 ng/ml in dialisi (Llineeguida KDOQI – 2006) (se >500; sospenderesomministrazione di Fe) Saturazione della transferrina: 30-50% Terapia: somministrazione di Fe e.v. neipazienti in dialisi (ridottoassorbimento per os). Per os 3-4-5 della MRC non in dialisi KDOQI Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):S16–S18 ERBP. Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354

23. ESA disponibili ESA a breve durata d’azione: - epoetina alfa - epoetina beta - epoetina delta - biosimilari dell’epoetina emivita simile: 6–8 h ev e 19–24 h sc farmacodinamica e farmacocinetica simili 1 o + soministrazioni /settimana Long acting ESA: - darbepoetina alfa emivita prolungata (~25 h ev e ~48 h sc) somministrazione ogni 1 o 2 settimane. - CERA (polietilenglicole+ Epo-beta) emivita: ~130 h sia ev che sc somministrazioni ogni 4 settimane. Locatelli F, Del Vecchio L. Kidney International 2008); Suppl 111:S33–S37

24. EFFETTI DELLA CORREZIONE DELL'ANEMIA Riduzione di: cardiac output stroke volume frequenza cardiaca episodi di angina ischemia miocardica Stabilizzazione dilatazione ventricolare sx Aumento resistenze vascolari periferiche Riduzione del numero di trasfusioni Miglioramento di: qualità di vita capacità di esercizio funzioni cognitive qualità del sonno risposta immunitaria funzione muscolare

25. CAUSE DI SCARSA RISPOSTA ALL’ESA Più frequenti Meno frequenti Deficit di Ferro, B12, folati Scarsa compliance alla terapia Infezioni , infiammazione Perdite ematiche Sottodialisi Iperparatiroidismo Tossicità da Al Deficit di folati o Vit B12 Emolisi Malattie mielodisplasiche Emoglobinopatie ACE - I Deficit di carnitina Anticorpi anti - EPO causa di PRCA

26. METABOLISMO CALCIO-FOSFORO IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

27. CKD-MBD ? Chonic Kidney Disease – Mineral Bone Disease

28. Una delle complicanze più frequenti in corso di insufficienza renale cronica (IRC) è rappresentata l’iperparatiroidismo secondario (IPTS), caratterizzato da iperplasia delle ghiandole paratiroidee e da aumentata sintesi e secrezione di PTH .

31. Nei 5 anni precedenti la dialisi (dal 1998 al 2003) il paziente è stato seguito in ambulatorio nefrologico divisionale. In tale periodo il paziente è stato trattato con Ca Acetato per una modesta ipocalcemia. Solo due determinazioni del PTH Il P quasi sempre ai limiti superiori o, alcune volte, oltre. Nessuna terapia con calcitriolo, nessun dosaggio della Vit. D.

33. MALATTIA MINERALE-OSSEA IN IRC Con il progredire della MRC, alla riduzione del VFG, si associa un’alterazione del metabolismo minerale ed osseo caratterizzata da: bassi livelli di: calcio (Ca)ridotto assorbimento calcitriolo (Vit. D attiva)ridotta produzione renale elevati livelli di: paratormone (PTH)da ipocalcemia fosforo (P)da ridotta escrezione renale alterazione del rimodellamento e della struttura dell’osso accelerata calcificazione vascolare elevato rischio di morte per causecardiovascolari

34. Stadio della CKD GFR (mL/min/1,73 m2) P Ca PTH Vitamina D Stadio 1 Stadio 2 ≥ 90 60–89 Stadio 3 Stadio 4 30–59 15–29 Stadio 5 < 15 o dialisi o METABOLISMO MINERALE ALTERATO IN IRC National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1): S46-S75

35. Diagnostica CKD-MBD Non è mai previsto il dosaggio della Vit. D attiva: 1,25(OH)2D3 Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

36. TRATTAMENTO DI CKD-MBD Decidere sull’andamento dei dati di laboratorio piuttosto che sul singolo dato Stadio Obiettivi CKD3–5D: mantenere Ca e P nell’intervallo di normalità limitare assunzione di P (evitare latticini) limitare l’assorbimento di P (chelanti del fosforo non contenenti alluminio) correggere l’eventuale deficit di Vit. D CKD3–5D Se PTH aumenta e non è controllabile: Vit. D (Calcitriolo o analogo di Vit. D: Paracalcitolo) CK5D: Se PTH aumenta e non è controllabile: calciomimetico Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

37. VITAMINE D2 e D3 E LORO DERIVATI D D e e derivati derivati D D e e derivati derivati Nome Nome comune comune 2 2 3 3 Composto origine Composto origine Abbreviazione Abbreviazione D2 D D D3 D D 2 3 completo Termine completo Termine Vitamina Vitamina Vitamina Vitamina D D Vitamina D Vitamina D Sinonimi Sinonimi Ergocalciferolo Ergocalciferolo Colecalciferolo Colecalciferolo Prodotto Prodotto 1° idrossilazione Abbreviazione 25-(OH)D3 25 - (OH)D 25(OH)D 25(OH)D 25(OH)D2 3 25- idrossivitamina D2 Termine completo Termine completo 25-idrossivitamina D3 25 - idrossivitamina D 25-Idrossivitamina D 25 - idrossivitaminaD 3 Sinonimi Sinonimi Ercalcidiolo Calcidiolo Calcidiolo Prodotto 2° idrossilazione Abbreviazione Abbreviazione 1,25(OH)2D2 1,25(OH)2D 1,25(OH)D3 1,25(OH)D 1,25(OH)2D 1,25(OH) D 2 3 2 completo Termine Termine completo 1,25-Diidrossivitamina D2 1,25 - 1,25-diidrossivitamina D3 1,25 - 1,25 diidrossivitamina D 1,25diidrossivitamin Sinonimi Sinonimi Ercalcitriolo diidrossivitaminaD Calcitriolo diidrossivitaminaD aD 2 3 Ercalcitriolo Calcitriolo

38. PRINCIPALI COMPOSTI CHELANTI DEL P Modificato da: Tonelli M et al. N Engl J Med 2010;362:1312-1324

39. MALATTIA MINERALE-OSSEA IN IRC FOCALIZZARE Dallo stadio CKD3 in poi: Sorvegliare: Ca, P e PTH Correggere eventuale deficit di Vitamina D Dieta ipofosforica e chelanti del P Se PTH non è controllato: Vitamina D attiva o analoghi Se CKD5D e PTH non è ancora controllato: calciomimetici MMG Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

40. IpertensioneArteriosa Come complicanzadellamrc Definizioni e classificazionedellapressionearteriosa Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187

41. RISCHIO CARDIOVASCOLARE TOTALE

42. Fattori di rischio dell’ipertensione • fumo • sovrappeso • scarsa attività fisica • diabetemellito • familiarità per malattiecardiovascolari • dislipidemia: colesterolo totale > 5 mmol/L (200 mg/dl), HDL < 1,0 (40 mg/dl), LDL > 3,0 mmol/L (140mg/dl) , trigliceridi > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) • età: uomini > 55 anni, donne > 65 anni e quasi tutte le malattie renali: - attivazione simpatica - sistema renina-angiotensina - inadeguata eliminazione di Na

43. Valore prognostico, disponibilità e costo di alcuni marcatori di danno d’organo 2007 Guidelines for Management of Hypertension

44. Obiettivi del trattamento dell’ipertensione Target: almeno <140/90 mmHg Ridurreilrischiodi: - mortalità e morbilità CV - nefropatiasichemica - progressionedellenefropatie Trattareanchetuttiifattoridirischio CV modificabili: fumo, obesitàaddominale, controllo del diabete, dislipidemia (sonoanchefattoridirischio “RENALE”) ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

45. PA target DELLA P.A. IN diabetici e pazienti ad alto rischio pazienti ad alto odelevatorischio: - stroke - infartomiocardico - dannorenale - proteinuria dovrebbeessere <130/80 mmHg ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

46. MAP (mmHg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 -2 r = 0.69; P < 0.05 -4 -6 GFR (mL/min/year) Untreated HTN -8 -10 -12 130/85 140/90 -14 Piùbassivaloridi PA media rallentanoildeclino del GFR in diabetici e non diabetici • Parving HH, et al. Br Med J 1989. Maschio G, et al. N Engl J Med 1996. Viberti GC, et al. JAMA 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int 1996. Klahr S, et al. N Eng J Med 1994. Bakris GL. Hypertension 1997. Hebert L, et al. Kidney Int 1994. The GISEN Group. Lancet 1997. Lebovitz H, et al. Kidney Int 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661.

47. Sceltadeifarmaciantipertensivi Non evidenzadidiversaefficacianellariduzionedella P.A.tra le maggioriclassidiantipertensivi: Diuretici Ace-inibitori Antagonistirecettorialidell’Angiotensina II Calcioantagonisti Beta-bloccanti (metanalisi di grandidimensioni). Tuttipossonoesserepresi in considerazione per l’inizio o il mantenimento del trattamentoantiipertensivo . Indiscutibileevidenzache le maggioriclassidifarmacidifferiscononellacapacitàdi: - protezionedeglieventi CV - nellaprogressione del dannorenale ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

48. farmaciantipertensivi NELLE MALATTIE PROTEINURICHE Evidenza che: ACE-inibitori Antagonisti recettoriali dell’Angiotensina II sono i più efficaci nel ridurre: - la proteinuria effetto indipendente dal valore di riduzione della P.A. più efficaci a dosi superiori a quelle standard (senza ulteriore ↓P.A.) - la progressione della MRC

50. Studio REIN