Prevenzione della progressione dalla cardiopatia ischemica allo nello scompenso cardiaco

1. Prevenzione della progressione dalla cardiopatia ischemica allo nello scompenso cardiaco

2. Eziologia • - cardiopatia ischemica • cardiomiopatie (dilatativa idiopatica, ipertrofica, restrittiva, aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatie secondarie) • ipertensione arteriosa • valvulopatie (stenosi, insufficienza, vizi combinati, reumatismo) • cardiopatie congenite • sindromi da alta portata (ipertiroidismo, Paget, anemia,..) • infezioni • malattie del pericardio • ipertensione arteriosa polmonare • nei soggetti anziani: modificazioni metaboliche • e meccaniche legate alla senescenza • + alterazioni valvolari (soprattutto aorta)

3. Eziologia Studio SEOSI 3921 pz arruolati Età media 6712 anni Età>75 aa nel 25% 42% 15% 15,3% 14,7% Cardiopatia ischemica Ipertensione arteriosa Cardiomiopatia dilatativa Cardiopatia valvolare Eur Heart J 1997;18:1457

4. STADIO A Alto rischio No sintomi STADIO D Sintomi refrattari STADIO B Cardiopatia No sintomi Terapia palliativa STADIO C Cardiopatia Sintomi VAD, Trapianto Inotropi Inibitori aldosterone Assistenza multidisciplinare Terapia di resincronizzazione cardiaca Terapia chirurgica conservatrice Dieta iposodica, diuretici, digitale ACEi/sartanico; betabloccante Trattamento ipertensione, diabete, dislipidemia; ACEi/sartanico Riduzione dei fattori di rischio, educazione al paziente e ai familiari

5. Soggetto sano Stadio A Prevenzione I Malattia CV Prevenzione II Rimodellamento- disfunzione Vsx Stadio B Prevenzione III Scompenso cardiaco conclamato Stadio C Trattamento SC Stadio D Scompenso cardiaco terminale Morte

6. Fattori che condizionano l’evoluzione in scompenso cardiaco - maggiore estensione dell’area di necrosi e della malattia coronarica - alterazioni cardiovascolari legate all’invecchiamento - difficoltà di trattamento - ritardo di ricovero - gravità delle patologie associate

7. Meccanismi fisiopatologici Remodeling ventricolare:insieme di cambiamenti molecolari e cellulari; processo di adattamento nell’adulto o patologico Comprende: - aumento della massa miocardica e ipertrofia dei miociti - cambiamenti in quantità e qualità della matrice - apoptosi e morte cellulare - alterazioni nell’espressione genica - insufficienza mitralica - coinvolgimento del sistema di conduzione Sutton Martin G, Sharpe N. Circulation 2000;101:2981-2988

9. Dilatazione dell’anulus che da elissoide diventa circolare Stiramento in basso dei lembi valvolari Limitazione del movimento dei lembi verso l’alto con mancata coaptazione Remodeling ventricolare ed insufficienza mitralica

10. Meccanismi fisiopatologici Iniziale danno miocardico, che induce una disfunzione ventricolare Serie complessa di risposte adattative o di compenso di tipo circolatorio-emodinamico e neuro-ormonale Comparsa di una condizione di scompenso cardiaco conclamato

12. Sutton Martin G, Sharpe N. Circulation 2000;101:2981-2988

13. Nei pazienti con cardiopatia ischemica PREVENZIONE IN FASE ACUTA 1) limitazione dell’estensione del danno ischemico 2) prevenzione del rimodellamento 3) prevenzione delle recidive ischemiche

14. limitazione dell’estensione del danno ischemico: • pervietà dell’arteria responsabile Dallo studio GUSTO Frazione di eiezione Volume telesistolico Vsx ml % Migrino R et al. Circulation 1997;96:116

15. limitazione dell’estensione del danno ischemico: • pervietà dell’arteria responsabile 358 pz consecutivi con IMA 161 pz, fibrinolisi entro 1,5 ore dall’inizio dei sintomi 197 pz, fibrinolisi 1,5-4,0 ore dall’inizio dei sintomi Dispnea (NYHA III-IV) Edema polmonare acuto Gilon D et al. Am Heart J 2000;139:1096

16. limitazione dell’estensione del danno ischemico: • pervietà dell’arteria responsabile Ortopnea Nicturia Facile affaticabilità Edemi declivi Gilon D et al. Am Heart J 2000;139:1096

17. limitazione dell’estensione del danno ischemico: • pervietà dell’arteria responsabile Dati da 9 studi randomizzati Pazienti dopo trombolisi inefficace assegnati a PTCA rescue vs terapia medica p=0.001 % PTCA rescue Terapia medica p=0.04 p=0.08 Severo CHF Sopravvivenza Ricorrenza di IMA Ellis SG et al. Am Heart J 2000;139:1046

18. 2) prevenzione del rimodellamento Il trattamento farmacologico Le terapie in grado di prevenire l’espansione dell’area infartuata e la dilatazione ventricolare sinistra devono essere iniziate precocemente. La maggior parte dei pazienti senza quadro clinico di insufficienza cardiaca all’esordio dell’IMA tollera bene gli ACEinibitori e i betabloccanti, salvo la presenza di controindicazioni specifiche Sutton St. J. Circulation 2000;101:2981

19. 2) prevenzione del rimodellamento: gli ACEinibitori GISSI 3: lisinopril per os, 5 mg alla randomizzazione, 5 mg dopo 24 ore, 10 mg dopo 48 ore, poi 10 mg/die N 18895 pz con IMA Follow-up medio 6 settimane p=0.009 % lisinopril controlli p=0.03 Mortalità totale End-point combinato Scompenso cardiaco FE<35% AD score >45% GISSI-3. Lancet 1994;343:1115

20. 2) prevenzione del rimodellamento: gli ACEinibitori CONSENSUS-II enalapril GISSI-3 Lisinopril ISIS-4 captopril CCS-1 captopril p=0.01 ACEinibitore % controlli p<0.004 Mortalità totale SCC non fatale 8-30 giorni SCC non fatale totale SC non fatale 0-7 giorni Circulation 1998:97:2202

21. 2) prevenzione del rimodellamento: gli ACEinibitori SMILE: zofenopril 7,5 mg bid, raddoppiata fino a 30 mg bid N 1556 pz arruolati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi Follow-up medio 6 settimane % p=0.018 RR 0.34 zofenopril p=0.19 RR 0.25 controlli p=0.018 RR 0.46 Scompenso cardiaco severo End-point combinato Decesso Ambrosioni E. NEJM 1995;332:80

22. 2) prevenzione del rimodellamento: gli ACEinibitori TRACE n 6676 pz con IMA trandopalpril vs placebo Follow-up medio 36 mesi Kober L et al. NEJM 1995;333:1670

23. 2) prevenzione del rimodellamento: gli ACEinibitori. Pazienti con disfunzione ventricolare sinistra post-IMA SAVE n 2231 pz IMA e FE<40% captopril vs placebo Follow-up medio 42 mesi Pfeffer MA. NEJM 1992;327:669

24. ACEinibitori e antagonisti recettoriali OPTIMAAL 5477 pz con IMA q escompenso cardiaco in fase acuta Losartan 50 mg vs captorpil 150 mg Sospensione del trattamento Losartan End-point captopril All NS Morte totale Morte improvv Morte CV Osped CHF IMA Rivasc Lancet 2002;360:752

25. 2) prevenzione del rimodellamento: i betabloccanti Dallo Studio GISSI-2: pz senza controindicazioni al betabloccante Beta-bloccante % controlli Mortalità totale TVS Insufficienza cardiaca FV Mafrici A et al. GISSI-2. G Ital Cardiol 1995;25:353

26. 2) prevenzione del rimodellamento: i betabloccanti

27. 2) prevenzione del rimodellamento: i nitroderivati Il loro utilizzo non è raccomandato di routine, tranne alcune indicazioni specifiche, come: - il persistere di angina - l’ipertensione - il persistere di ischemia miocardica - i sintomi di scompenso cardiaco Sutton St. J. Circulation 2000;101:2981

28. 3) prevenzione delle recidive ischemiche Ricerca di ischemia residua in fase pre-dimissione o riabilitazione, finalizzata alla rivascolarizzazione miocardica

29. 3) prevenzione delle recidive ischemiche  LVEF (unità)  LV massa (unità)  LVEDV (ml)  LVESV (ml) Angioplastica dopo 2 settimane Angioplastica dopo 3 mesi Pfisterer MS. JACC 1998;32(1):97

30. 3) prevenzione delle recidive ischemiche Dal registro GRACE Pazienti con scompenso cardiaco durante sindrome coronarica acuta p<0.0001 Pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica Pazienti non sottoposti a rivascolarizzazione miocardica Steg PG et al. Circulation 2004;109:494

31. Nei pazienti con cardiopatia ischemica PREVENZIONE A LUNGO TERMINE 1) prevenzione del rimodellamento 2) prevenzione delle recidive ischemiche 3) controllo dei fattori di rischio

32. Prevenzione dell’ischemia e del rimodellamento La rivascolarizzazione miocardica relazione tra dimensioni iniziali dell’infarto e volumi telesistolici del ventricolo sinistro a un anno di follow up Chareonthaitawee P JACC 1995;25:567

33. Prevenzione dell’ischemia e del rimodellamento La rivascolarizzazione miocardica Pazienti con vitalità all’ecodobutamina Pazienti senza vitalità all’ecodobutamina Bolognese L. Circulation 1997;96:3353

34. Prevenzione dell’ischemia e del rimodellamento La rivascolarizzazione miocardica Follow-up medio 5 anni Pazienti sottoposti a PTCA LVEDV (ml/m2) LVESV (ml/m2) Pazienti non sottoposti a PTCA Horie H Circulation 1998;98:2377

35. A. Aspirina e ACEinibitori B. Beta-bloccanti C. Colesterolo Prevenzione dell’ischemia e del rimodellamento La terapia medica ACP Clinical Guideline, Ann Intern Med 2004; 141: 562 ACC/AHA Guideline, J Am Coll Cardiol, 2003; 41:159

36. Gli ACEinibitori EUROPA: 13655 pazienti con cardiopatia ischemica stabile Perindopril controlli Mortalità totale Morte CV Angina instabile Osped CHF Stroke Rivascol IMA controlli perindopril EUROPA. Lancet 2003;362:782

37. Gli ACEinibitori HOPE pz >55 anni, almeno uno dei seguenti fattori di rischio: storia di malattia coronarica, vasculopatia, ictus, diabete, combinato con almeno un fattore di rischio cardiovascolare; Ramipril (2.5 mg – 10 mg) vs placebo p=0.01 Ramipril controlli p=0.005 p=0.002 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Mortalità totale IMA Ictus Mortalità CV Necessità rivascolar Peggioram angina Scompenso cardiaco HOPE. NEJM 2000;342:142

38. Gli ACEinibitori SOLVD PREVENTION 4228 pz con FE <35% enalapril (2.5 mg – 20 mg) vs placebo p<0.001 Enalapril p<0.001 controlli p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Sviluppo di CHF Sviluppo/ Terapia CHF 1° Ospedalizz per CHF Ospedal CHF Morte/ Sviluppo CHF Morte/osped CHF SOLVD P NEJM 1992;327:685

39. I Beta-bloccanti riducono la mortalità ed i sintomi in pazienti con Cardiopatia Ischemica Cronica. Questi farmaci devono essere considerati la prima scelta, sia in presenza, che in assenza di sintomi. Il Diabete Mellito non rappresenta una controindicazione al loro impiego. La BPCO non è una controindicazione all’impiego, a meno della presenza di una rilevante componente asmatica. I betabloccanti ACP Clinical Guideline, Ann Intern Med 2004; 141: 562 ACC/AHA Guideline, J Am Coll Cardiol, 2003; 41:159

40. I betabloccanti

41. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • 1. A livello miocardico • effetti protettivi diretti sulla tossicità miocardica da catecolamine • effetto antianginoso/antischemico • effetto cronotropo negativo (aumento del periodo diastolico e migliora il flusso ematico subendocardico) • effetti antiaritmici • up-regulation dei beta-recettori • modificazione dell’espressione genica miocardica • prevenzione dell’ipertrofia miocitaria

42. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • 2. A livello neuroendocrino • ridotta stimolazione dei sistemi neurormonali vasocostrittori (renina-angiotensina-aldosterone, vasopressina, endotelina) • migliorata capacità dei nervi simpatici adrenergici a sintetizzare norepinefrina • recupero del normale controllo riflesso di cuore e circolazione

43. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • 3. A livello emodinamico • Punto importante della terapia con betabloccante • - Effetti acuti e cronici

44. Effetto favorevole dei beta-bloccanti su: • sopravvivenza (riduzione della mortalità totale ed improvvisa) • ospedalizzazioni • funzione ventricolare • parametri emodinamici • sintomi e capacità funzionale

45. I betabloccanti Frequenza cardiaca a riposo e da sforzo Volume ventricolare sx telediastolico Carvedilolo 25 mg bid Carvedilolo 50 mg bid Placebo Carvedilolo 25 mg bid Carvedilolo 50 mg bid Placebo Cambiamenti ST da sforzo Lahiri A et al. Am J Cardiol 1987;59:769

46. prevenzione del rimodellamento: i betabloccanti Senior R et al. Am Heart J 1999;137:646

47. TRIALS Beta-bloccante Ospedalizz Decessi totali Decessi per SCC Morte improvv MDC 1993 Metoprololo -29% p=0.04 -34% p=0.058 ns ns CIBIS I 1994 Bisoprololo -32% per SC p<0.001 -20% ns ns ns ANZ 1997 Carvedilolo -23% p=0.05 -29% ns -8% ns -10% ns US 1996 Carvedilolo -27% p=0.036 -65% p<0.001 -79% -55% MERIT-HF 1999 Metoprololo Non valutato -34% p<0.0001 -49% p<0.0023 -41% p<0.0002 CIBIS II 1999 Bisoprololo -20%, p=0.0006 -34% p<0.0001 -29% ns -44% p=0.0011 BEST 2001 Bucindololo -8% ns -10% ns -15% ns -12% ns COPERNICUS 2001 Carvedilolo -20% p=0.0017 -35% p=0.0014 Non valutato Non valutato

48. Miglioramento della funzione ventricolare Frazione di eiezione % p<0.0001 p<0.0001 MDC trial Metoprololo vs placebo N 384 pz con cardiomiopatia primitiva Basale 6 mesi 12 mesi Pz con FE<20% Pz con FE 20-40% % % p=0.001 p=0.002 p=0.008 p=0.007 Basale 6 mesi 12 mesi Basale 6 mesi 12 mesi Placebo Metoprololo Waagstein F et al. Lancet 1993;342:1441

49. 1) prevenzione del rimodellamento: i betabloccanti CAPRICORN pz con FE<40% entro 3-21 giorni dall’IMA Carvedilolo (6,25 mg – 50 mg) vs placebo