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Interactions Genes-Environnement

Interactions Genes-Environnement. Plan du cours. Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement Notions générales Etudes cas seuls. Etude de la relation Asthme - Exposition à E. Etude de la relation Asthme - Exposition à E. Etude de la relation Asthme - Exposition à E.

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Presentation Transcript

  1. Interactions Genes-Environnement

  2. Plan du cours • Interaction / confusion • Interactions génétique – Environnement • Notions générales • Etudes cas seuls

  3. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  4. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  5. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  6. Confusion La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de l’exposition. • Exposés : 2/3 sont fumeurs • Non exposés : 1/3 fumeurs • La prévalence de l’asthme est deux fois plus grande chez les fumeurs que chez les non fumeurs. • La prévalence de l’asthme n’est pas associé à l’exposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs. • Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de l’asthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés. • Le tabac est facteur de confusion de la relation entre l’exposition au facteur E et l’asthme.

  7. Confusion par le tabac Fumeurs RR=1 Non fumeurs RR=1 RRB =1,25 Asthme Exposition E E+: 2/3 F+ E-: 1/3 F+ p<0,05 RR=2 Tabac RRMH=1

  8. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  9. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  10. Etude de la relation Asthme - Exposition à E

  11. Modification d’effet par le tabac Non fumeurs RR=1 Fumeurs RR=1,5 RRB =1,25 Asthme Exposition E RR=1 Tabac

  12. Confusion Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur

  13. Confusion Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur Interaction / Modificateur d’effet Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre les strates du tiers facteur.

  14. Différence des risques : • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE

  15. Différence des risques : • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 • Rapport des risques : • Non fumeurs : 5/1 = 5 • Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE

  16. Différence des risques : • Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 • Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 • Rapport des risques : • Non fumeurs : 5/1 = 5 • Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE TABAC = modificateur d’effet ???? Dépend de la mesure utilisée

  17. Effet Modificateur ? • Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif) • Recommandations: Rothman 2002 • No risk-ratio heterogeneity was detected • No risk -difference heterogeneity was detected • No departure from risk ratio multiplicativity was detected • No departure from risk additivity was detected • Risk difference modification • Risk ratio modification

  18. Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF Taux d’incidence Cas attribuables Facteur A Facteur A Facteur B Facteur B 21

  19. Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux d’incidence Risques Relatifs FacteurA Facteur A Facteur B Facteur B 15

  20. Modification d’effet - Interaction Mais qu’attend-on comme résultat ??? • Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ?? Compatible avec modèle additif Incidence = 21 ? Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif Incidence = 45 Compatible avec modèle multiplicatif Incidence = 60 Ecart à la multplicativité En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativité d’un modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques)

  21. Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés x 5,6 Si on s’intéresse au rapport de risque Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante et mesuré par le rapport des risques Proche d’un modèle multiplicatif : 5,6 x 122,6 = 633,6 RRAB=RRA x RRB

  22. Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7 Ecart à l’additivité

  23. Ecart à la multiplicativité Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 1.53 x 1.23 = 1.88

  24. 15,5 > (2.43 x 2.33) Effet modificateur:

  25. 4.46 > (1.60 x 1.43)

  26. Interactions génétique-environnement • Axe de recherches en plein développement • Début: 1980 • Axe de recherches développé grâce à l’amélioration des techniques de biologie moléculaire. • Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles d’expliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ? • Risque cumulé de cancer du poumon << 1 • Fumeurs : 20% • Génétique? • Age ? • Sexe ? • Autres facteurs de risque ?

  27. Interactions génétique environnementQuel apport? • Mettre en évidence l’existence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau d’exposition environnementale. • Cancer • Pathologies cardio vasculaires • Maladies neuro-dégénératives, • Amélioration des connaissances • Mécanisme de carcinogénèse • Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures • Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2) • Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1)

  28. Susceptibilité génétique et connaissance Poumon Vessie Larynx Pancréas Rein

  29. Arylamine R-CH2-NH2 CYP1A2 NAT1, NAT2 N-hydroxy arylamine R-CH2-NHOH R-CH2-NH Adduits NAT1, NAT2 Susceptibilité génétique et connaissance

  30. Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à l’origine d’un effet modificateur (écart à la multiplicativité)

  31. Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers

  32. Type d ’enquête

  33. Cas témoins Sur représentation de minorités possibles (jeunes, population étrangères… Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..) Disponibilité échantillons biologiques Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement) Cohorte Recueil échantillon biologique avant la maladie Moins de biais 1 allèle pour plusieurs types de tumeurs ou de pathologies Cas témoins ds cohorte Coûteuses Interaction génétique environnement: Types d’études

  34. Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie • Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES • Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable Prévalence RR: [1-2] Brennan 2002

  35. Interactions génétique-environnement:Analyse statistique

  36. Interactions génétiques environnement:Analyse statistique • Problème : Multiplicavité des tests • 1980 :,Quelques gènes candidats • 2007 : Approche génome entier (500 000 SNPs testés) • Comparaison multiples • (Test Bonferroni) • Approches bayesiennes :FPDR false positive discovery rate • Etudes de réplication • Meta analyses

  37. Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire Rothman N et al, Bioch. Biophys. Acta 2001

  38. Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls • Etude cas témoins • On mesure parfaitement l’exposition et le facteur génétique Génotype + Génotype - OR= OR= Interaction :

  39. OR= Odds de l’exposition chez les cas Association gène environnement chez les cas OR= Odds de l’exposition chez les témoins Association gène environnement chez les témoins Interaction : cas Témoins • Si on range les données de façon différente :

  40. Si on suppose l’indépendance entre le génotype et l’exposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que l’échantillon de témoins soit représentatif de la population : • OR= • Mesure de l’interaction: L’interaction est alors la mesure du rapport de l’odds entre l’exposition et le facteur environnemental chez les cas. Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1

  41. Etude sur cas seuls • Permettent d’étudier les interactions génétiques environnement à condition: • Que l’on s'intéresse à l’écart à la multiplicativité • Que la répartition entre le génotype et l’exposition soit bien indépendante dans la population • OR entre le génotype et l’exposition chez les témoins est non significativement différent de 1. • Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur.

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