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Dr. Marina Parigi

Dr. Marina Parigi. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO. TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013. TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA. OBIETTIVI A BREVE TERMINE. Riduzione sintomatologia. DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE. OBIETTIVI A LUNGO TERMINE. Prolungamento sopravvivenza.

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Dr. Marina Parigi

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  1. Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013

  2. TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Prolungamento sopravvivenza ACE- INIBITORI b – BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI INIBITORI NEURO-UMORALI

  3. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi.

  4. SCOMPENSO CARDIACO Volemia MECCANISMI COMPENSATORI FC Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME

  5. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI • ACE-INIBITORI • BETA-BLOCCANTI • INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA • ANTIALDOSTERONICI

  6. ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53

  7. Trials clinici con ACE-inibitori

  8. CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized patients, original and follow-up Mortality 1.0 0.9 0.8 p=0.008 0.7 0.6 Placebo 0.5 Enalapril 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Year Swedberg et al, EHJ 1999

  9. Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456

  10. INDICAZIONI DEGLI ACE-I Sono raccomandati , in aggiunta ad un beta-bloccante, in tutti i pazienti con EF  40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso e di morte prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012

  11. INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati solo nei pazienti con adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali livelli serici di potassio Linee Guida ESC 2012

  12. EFFETTI COLLATERALI • TOSSE (5-10%) • ANGIOEDEMA (<1%) • IPOTENSIONE • INSUFFICIENZA RENALE • IPERPOTASSIEMIA

  13. MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I • INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA • RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA • INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : • a 1-2 settimane dall’inizio della terapia • a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose • a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. • ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

  14. POSOLOGIA

  15. EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008

  16. CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I • STORIA DI ANGIOEDEMA • STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE • POTASSIEMIA > 5 mEql/l • CREATININEMIA > 2.5 mg/dl • STENOSI AORTICA SEVERA

  17. I BETA BLOCCANTI: C’E’ANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?

  18. Effetti sfavorevoli dell’iperattivazione simpatica • Downregulation dei recettori beta1 • Cardiotossicità (apoptosi, necrosi) • Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento ventricolare) • Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di riempimento ventricolare) • Aumento di PA per vasocostrizione periferica • Induzione tachiaritmie • Attivazione RAAS

  19. Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco Blocco Blocco Blocco ISA Effetti b1 b2 a1 ancillari Carvedilolo +++ +++ +++ - * Metoprololo +++ - - - - Bisoprololo +++ - - - - Nebivololo +++ - - - ** *antiossidante, antiproliferativo **proprietà vasodilatanti (nitrossido)

  20. I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiaco

  21. b blockade in patients with heart failureEffects on total mortality and sudden death CIBIS-II (n=2647) MERIT-HF (n=3991) US Carvedilol (n=1014) Sudden Sudden Sudden Total Total Total 17.3% 11.8% 10.8% 7.8% 7.2% 6.6% 6.3% 3.8% 3.9% 3.6% 3.2% 1.7% p=0.0001 p=0.001 p=0.001 p=0.04 p=0.0001 p=0.0002 Carvedilol Placebo Bisoprolol Metoprolol

  22. CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.

  23. CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.

  24. POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose target o, comunque, la massima dose tollerata.

  25. All’inizio della terapia l’azione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia. E’ necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA. Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO

  26. Dopo un episodio di scompenso cardiaco la posologia del beta-bloccante deve essere ridotta. Il beta-bloccante deve essere interrotto temporaneamente solo in caso di shock o severa ipoperfusione SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato

  27. CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI BETA BLOCCANTI • BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi) • BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici • FC<50 bpm • Ipotensione con PAS<90 mmHg • Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in terapia con inotropi per via e.v.

  28. L’uso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da scompenso cardiaco può rendersi problematico per le controindicazioni, la difficoltà nella titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.

  29. Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti aumentano la sopravvivenza, riducono le ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e la qualitàdella vita.

  30. I beta bloccanti dovrebbero fare parte integrante dell’arsenale terapeutico del paziente con scompenso cardiaco cronico.

  31. “I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco” E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.

  32. INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI Sono raccomandati , in aggiunta ad un ACE-i (o ARB se l’ACE-i non è tollerato) , in tutti i pazienti con EF  40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso e di morte prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012

  33. ALDOSTERONE • fibrosi miocardica e vascolare • riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale • stimolo alla sete (anche Angio II) • attivazione simpatica e inibizione parasimpatica • disfunzione barorecettoriale

  34. RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.

  35. ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati nei pazienti con EF  35 %, scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV) in presenza di dosaggio ottimale di beta-bloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i associato ad ARB). Linee guida ESC 2008

  36. ANTIALDOSTERONICI STUDIO AREA IN CHF CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con scompenso lieve-moderato (classe NYHA II): riduzione del rimodellamento ventricolare sinistro, della classe NYHA, dei livelli di BNP, della morte e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari

  37. ANTIALDOSTERONICI STUDIO EMPHASIS-HF EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in pazienti con classe NYHA II, EF  30% ( 35% se durata del QRS superiore a 130 msec), con ospedalizzazione nei sei mesi precedenti o elevato BNP: riduzione del 27% di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso, riduzione della mortalità per tutte le cause (24%), della mortalità cardiovascolare (24%), delle ospedalizzazioni per ogni causa (23%), delle ospedalizzazioni per scompenso (42%).

  38. ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati nei pazienti con EF  35 %, persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB se l’ACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante, per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di morte prematura. (Classe I, A) Linee guida ESC 2012

  39. CONTROINDICAZIONI • CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min • POTASSIEMIA > 5 mEq/L SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg

  40. EFFETTI COLLATERALI • IPERPOTASSIEMIA • INSUFFICIENZA RENALE • GINECOMASTIA N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : • a 3 giorni dall’inizio della terapia • a 1 settimana • una volta al mese per i primi 3 mesi • ogni 3 mesi (linee guida ESC 2008)

  41. ACEescape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative • antagonisti dell’aldosterone • bloccanti dei recettori dell’angiotensina II

  42. Angiotensin System • Vasoconstriction • Cell growth • Na/H20 retention • Sympathetic activation • Aldosterone Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Angiotensinogen Renin AT1 Angiotensin I Angiotensin II AT2 ACE • Vasodilation • Antiproliferation(kinins) Bradykinin Inactive Fragments Cough, Angioedema B2 ? Preconditioning

  43. Losartan Heart Failure Survival StudyELITE IIStudy Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 J Card Fail 1999 LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) Primary Endpoint:All-Cause Mortality

  44. ELITE II- Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years Probability of Survival p=0.16 Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year 0 100 200 300 400 500 600 700 Days of Follow-up Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87

  45. Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Losartan (N=1578) Captopril (N=1574) 20 ** ** p0.001 15 % of Patients 10 ** 5 ** 0 Any AE Drug-Related AE Cough HF Preliminary Results - AHA ‘99

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