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Marina Parigi – UTIC Pistoia

Marina Parigi – UTIC Pistoia. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO. TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011. TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA. OBIETTIVI A BREVE TERMINE. Riduzione sintomatologia. DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE. OBIETTIVI A LUNGO TERMINE. Prolungamento sopravvivenza.

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Marina Parigi – UTIC Pistoia

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  1. Marina Parigi – UTIC Pistoia SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011

  2. TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Prolungamento sopravvivenza ACE- INIBITORI b – BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI INIBITORI NEURO-UMORALI

  3. DIURETICI • Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina • Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume • Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico • Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti • Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo il raggiungimento del “peso secco” EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI

  4. DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE) DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO) AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE) FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)

  5. Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure ? • unico inotropo non tachicardizzante • azione “vagomimetica” • riduzione attività adrenergica • ridotta sintesi e secrezione di renina Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85

  6. DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

  7. DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

  8. La digitale è indicata : • nei pazienti con scompenso sintomatico, EF < 40% e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare (classe I, C) • nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso cardiaco ed EF < 40% per migliorare i sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B) Linee Guida ESC 2008

  9. POSOLOGIA • 0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625) • Concentrazione plasmatica raccomandata 0.5-0.9 ng/ml Gheorghiade M. et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39:946-953

  10. VASODILATATORI • Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico. • Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA). • Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

  11. Vasodilatatori Idralazina-isosorbide dinitrato: in caso di intolleranza ad ace-inibitori e sartanici Nitrati: in presenza di angina concomitante o per alleviare la dispnea Calcio-antagonisti diidropiridinici: per il trattamento di ipertensione arteriosa o angina concomitante, non controllate con nitrati e beta-bloccanti. Effetto neutro sulla sopravvivenza Calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo: sconsigliati. Controindicati in associazione ai beta-bloccanti Alfa-bloccanti: non evidenza a favore del loro utilizzo nello scompenso Nesiritide:esperienza clinica ancora limitata

  12. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI Negli ultimi 20 anni il maggiore progresso nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi.

  13. SCOMPENSO CARDIACO Volemia MECCANISMI COMPENSATORI FC Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME

  14. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI • ACE-INIBITORI • BETA-BLOCCANTI • INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA • ANTIALDOSTERONICI

  15. ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53

  16. Trials clinici con ACE-inibitori

  17. CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized patients, original and follow-up Mortality 1.0 0.9 0.8 p=0.008 0.7 0.6 Placebo 0.5 Enalapril 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Year Swedberg et al, EHJ 1999

  18. Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456

  19. INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati in tutti i pazienti con scompenso cardiaco sintomatico ed EF < 40% nei quali determinano: miglioramento della funzione ventricolare sin, riduzione dei sintomi e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, aumento della sopravvivenza. Linee Guida ESC 2008

  20. EFFETTI COLLATERALI • TOSSE (5-10%) • ANGIOEDEMA (<1%) • IPOTENSIONE • INSUFFICIENZA RENALE • IPERPOTASSIEMIA

  21. MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I • INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA • RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA • INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE • N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : • a 1-2 settimane dall’inizio della terapia • a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose • a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. • ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

  22. POSOLOGIA

  23. EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008

  24. CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I • STORIA DI ANGIOEDEMA • STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE • POTASSIEMIA > 5 mEql/l • CREATININEMIA > 2.5 mg/dl • STENOSI AORTICA SEVERA

  25. ACEescape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative • antagonisti dell’aldosterone • bloccanti dei recettori dell’angiotensina II

  26. Angiotensin System • Vasoconstriction • Cell growth • Na/H20 retention • Sympathetic activation • Aldosterone Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Angiotensinogen Renin AT1 Angiotensin I Angiotensin II AT2 ACE • Vasodilation • Antiproliferation(kinins) Bradykinin Inactive Fragments Cough, Angioedema B2 ? Preconditioning

  27. Losartan Heart Failure Survival StudyELITE IIStudy Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 J Card Fail 1999 LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) Primary Endpoint:All-Cause Mortality

  28. ELITE II- Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years Probability of Survival p=0.16 Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year 0 100 200 300 400 500 600 700 Days of Follow-up Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87

  29. Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Losartan (N=1578) Captopril (N=1574) 20 ** ** p0.001 15 % of Patients 10 ** 5 ** 0 Any AE Drug-Related AE Cough HF Preliminary Results - AHA ‘99

  30. ELITE II CONCLUSIONS • ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior • to captopril in improving survival in patients with heart failure due • to systolic left ventricular dysfunction • ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated • than captopril with fewer discontinuations due to adverse experiences

  31. ELITE IIIMPLICATIONS • ACE-inhibitors remain the therapy of choice • Angiotensin II antagonists may be considered in patients in whom ACE-inhibitors are not tolerated

  32. CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARMAlternative CHARM Added CHARMPreserved n=2028 LVEF £40%ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF £40%ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40%ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

  33. 2028 patients randomised NYHA II-IVLVEF  40% Candesartan n=1013 Placebo n=1015 Lost to follow-up n=2 Lost to follow-up n=1 Completed Study n=1011 Completed Study n=1014 Median follow-up of 34 months CHARM-AlternativePatient disposition

  34. CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation % 50 406 (40%) Placebo 40 334 (33%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001 0 0 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126

  35. ARB Sono raccomandati nei pazienti intolleranti agli ace-inibitori, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) Linee Guida ESC 2008

  36. Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ? • AMI VALIANT 2002 • CHF Val-HeFT 2000 CHARM 2002

  37. ValsartanHeartFailureTrial

  38. Study Design 5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–IV Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, -blockers,(stratified randomization) Randomized to Valsartan40 mg bid titrated to160 mg bid Placebo 906 deaths (events reported) J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160

  39. Val-HeFT: All-Cause Mortality Survival Probability 1.00 0.95 0.90 P = 0.8 0.85 Valsartan 0.80 Placebo 0.75 0.70 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time Since Randomization (mo) Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

  40. 100 95 90 85 80 75 70 65 0 Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations* Valsartan Placebo Event-Free Probability 27.5% risk reduction P <0.00001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months *First hospitalization. Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.

  41. Combined Morbidity/Mortality in subgroups Favors Valsartan Favors Placebo % Patients All Patients 100 47 < 65 ³ 65 53 Male 80 Female 20 EF < 27 50 50 ³ EF 27 ACEI (Yes) 93 ACEI (No) 7 BB (Yes) 35 BB (No) 65 IHD (Yes) 57 IHD (No) 43 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4

  42. CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARMAlternative CHARM Added CHARMPreserved n=2028 LVEF £40%ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF £40%ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40%ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

  43. 2548 patients randomised NYHA II-IVLVEF  40% Candesartan n=1276 Placebo n=1272 Lost to follow-up n=3 Lost to follow-up n=1 Completed Study n=1273 Completed Study n=1271 Median follow-up of 41 months CHARM-AddedPatient disposition

  44. CHARM-Added:CV death or CHF hospitalisation % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010 0 0 1 2 3 3.5 years Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422

  45. CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hosp p-value for treatment interaction Candesartan Placebo Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561 Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib. All patients 483/1276 538/1272 0.14 0.26 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 candesartan better Hazard ratio placebo better

  46. ARB Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta-bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) Linee Guida ESC 2008

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