Likvorski biomarkeri u dijagnostici demencija

1. Likvorskibiomarkeriu dijagnostici demencija Goran Šimić, MD, PhD FullProfessorofNeuroscienceandAnatomyRedoviti profesor neuroznanosti i anatomije Department ofNeuroscience, Croatian Institute for BrainResearch Zavod za neuroznanost, Hrvatski institut za istraživanje mozga MedicalSchool Zagreb Medicinski fakultet Zagreb Poslijediplomski tečaj SMUPraktičan pristup bolesniku s demencijom7. lipnja 2013. Hrvatska zaklada za znanost Projekt br. 09/16 (2012-2014) Croatian Science Foundation

2. Croatian Science Foundation projectProjekt Hrvatske zaklade za znanost

3. Major issuesindementiasyndromeKljučni problemi sindroma demencije 1. Similarclinicalpictureofdementia – manyhistologies / Slična klinička slika – različiti neuropatološki supstrati 2. Late th intervention is lessefficient / kasna th intervencija nije učinkovita

4. MaingoalsoftheprojectGlavni ciljevi projekta • 1. To use/identifybiomarkerssuitable for betterdifferentiationoftheprimarycausesofdementia / pospješiti razlikovanje primarnih uzroka demencije pomoću za tu svrhu prikladnih bioloških biljega • 2. To establishreliableearlydiagnosis (inthepreclinicalstage) ofthediseaseby „patternrecognition” i.e. byusing a combinationofclinical/genetical/imaging/biomarkerdatauspostaviti što pouzdaniju ranu dijagnozu (po mogućnosti u pretkliničkom stadiju bolesti) uz pomoć kombinacije kliničkih/genetskih/slikovnih/bioloških podataka

5. Glavna pitanja / problemi povezani sa svim biološkim biljezima: 1 Patološka specifičnost 2 Rana dijagnostička osjetljivost 3 Korelacija s progresijom bolesti

6. 123 Alzheimerova bolest – neuropsihološki profil Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold SpringHarb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

7. Frontotemporalna demencija (BV/PNFA/SD) 123 Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold SpringHarb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

8. Primarna progresivna afazija 123 Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold SpringHarb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

9. PROGRESIVNO PROPADANJE IZVRŠNIH FUNKCIJA PROGRESIVNA VIDNO- PROSTORNA DISFUNKCIJA PRIMARNA PROGRESIVNA AFAZIJA PROGRESIVNA AMNEZIJA Klinički profil demencije Rezultirajući deficiti odražavaju anatomsku raspodjelu promjena HIPOKAMPUS I ENTORINALNA MOŽDANA KORA ČEONA I SLJEPOOČNA MOŽDANA KORA OKO LATERALNE BRAZDE MOŽDANA KORA PARIJETALNOG I ZATILJNOG REŽNJA ČEONI REŽANJ Neuroanatomska raspodjela patoloških promjena Vjerojatnost predilekcije FRONTO- TEMPORALNA DEMENCIJA LEWYJEVA BOLEST ALZHEIMEROVA BOLEST ŽARIŠNA ATROFIJA Neuropatološka dijagnoza

10. 90% točnost predviđanja konverzije MCI u AD 4 godine prije nastupa AD (NYU, 2003) 84% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 4 godine prije nastupa MCI (NYU, 2003) 76% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 7 godina prije nastupa MCI (Mosconi et al., Neurobiol. Aging, 2007) 123 HC MCI AD 1993 1997 2003 E E E Atrofija (MRI) i hipometabolizam (FDG PET) HF i EC

11. Preliminarydata /Preliminarni podaci N=126:54 AD, 30 MCI, 9 VaD, 4 LBD, 11 FTD, 18HC

12. Preliminarydataaccording to clinical dgPreliminarni podaci prema kliničkim dg

13. ROC analysis of preliminary data

14. p-tau231 Vrijednosti p-tau231 markera iz likvora bile su statistički značajno više u skupini bolesnika s AD u odnosu na skupinu bolesnika s MCI (U=45; Z=-2,938; p=0,003), odnosno kontrolnu skupinu (U=15; Z=-2,155; p=0,031). No, nije nađena statistički značajna razlika za p-tau231 između skupine bolesnika s MCI i kontrolne skupine (U=30; Z=-0,463; p=0,687).

15. Likvorskibiomarkeri u dijagnostici NDD 123 123 123

16. Glavni razlozi zašto je teško povećati točnost likvorskih biomarkera u dijagnostici NDD: 1. jer je konverzija MCI u AD samo oko 9.6% godišnje (i to u specijaliziranim ustanovama), pa je potrebno dugo vrijeme praćenja (7-10 godina) da bi se točnost mogla povećati (Mitchell and Shiri-Feshki, ActaPsychiatr. Scand., 2009). 2. jer likvorski markeri bolje koreliraju s neuropatološkom nego s kliničkom dijagnozom, što dovodi do smanjenja točnosti navedenih markera od 14-17% (Toledo etal., ActaNeuropathol., 2012). 3. jer još uvijek nije provedena kritično neophodna standardizacija izlučnih vrijednosti („cut-offvalues”) pojedinih bioloških biljega u dijagnostici NDD. Da bi se standardizirale izlučne vrijednosti potreban je veliki broj uzoraka. U jednoj od najvećih studija bilo je uključeno 40 laboratorija, a za određivanje koncentracija biomarkera su korišteni kitovi triju različitih proizvođača (InnogeneticsELISA, INNO-BIA AlzBio3,MesoScale Discovery). Izmjerene razine biomarkera u stratificiranim skupinama bolesnika bile su dramatično različite, a koeficijent varijacije je varirao od 13-36% (Mattsson N. et al., The Alzheimer’s Association external quality control programfor cerebrospinal fluid biomarkers, Alzheimers Dement., 2011, 7, 386-395).

17. Babić et al., 2013, u tisku

18. Thank you for your attention!Zahvaljujem na pažnji! http://alzbiotrack.hiim.hr/

19. Collaborators / Suradnici na projektu Matea Nikolac, Nela Pivac, Dorotea Mück Šeler, Gordana Nedić, Maja Mustapić, Mirjana Babić, Fran Borovečki, Dubravka Švob Štrac, Maja Jazvinšćak Jembrek, Sanja Hajnšek, Ratimir Petrović, Svjetlana Kalanj Bognar, Željka Vukelić, Patrick R. Hof, Milan Radoš, Ninoslav Mimica, Paola Presečki, Danira Bažadona, Nataša Jovanov Milošević, Gabrijela Stanić, Neven Henigsberg Hrvatska zaklada za znanost Projekt br. 09/16 (2012-2014) Croatian Science Foundation