VRIJEDNOST TESTA SKRIVENOG OBJEKTA U RANOJ DIJAGNOSTICI ALZHEIMEROVE BOLESTI

1. VRIJEDNOST TESTA SKRIVENOG OBJEKTA U RANOJ DIJAGNOSTICI ALZHEIMEROVE BOLESTI Sveučilišnidoktorskistudijizneuroznanosti Pristupnik: Danira Bažadona, dr.med. Mentor: prof.dr.sc. Goran Šimić

2. UČESTALOST DEMENCIJA • RASTUĆI JAVNOZDRAVSTVENI I SOCIOEKONOMSKI PROBLEM • U VIŠE OD 50 % SLUČAJEVA UZROK DEMENCIJE JE ALZHEIMEROVA BOLEST1 Graf preuzet iz Ferri et al. Global prevalence of dementia:a Delphi consensus study. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2112-7. 1. Lobo et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe. Neurology. 2000;54(11 Suppl 5):S4-9.

3. ALZHEIMEROVA BOLEST • Progresivna degenerativna bolest središnjeg živčanog sustava2 • Gubitak epizodičkog pamćenja • Kognitivni deficiti u drugim domenama (afazija, apraksija, agnozija) • Podmukao tijek bolesti • Blago kognitivno oštećenje-Mild Cognitive Impairment (MCI)3 • Subjektivni osjećaj poremećaja pamćenja • Objektivni deficit s obzirom na dob i edukaciju • Normalne opće kognitivne funkcije • Normalne aktivnosti svakodnevnog života 2. Brinar V. Neurologija za medicinare. Zagreb, Medicinska naklada, 2009. 3. Petersen et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 1999 Mar;56(3):303-8.

4. PATOLOŠKE PROMJENE U MOZGU NEURITIČKI PLAKOVI NASTALI AGREGACIJOM BETA AMILOIDA NEUROFIBRILARNI SNOPIĆI HIPERFOSFORILIRANOG TAU PROTEINA Slike preuzete iz Castellani et al. Alzheimer disease. Dis Mon. 2010; 56(9): 484–546

5. PATOLOŠKE PROMJENE U MOZGU • U 20-40% nedementnihosobasudokumentiranipatološkiprocesi u mozgukojiodgovarajuranijenavedenimpatološkim promjenama4 • Prisutnigodinamaprijepojavekliničkihsimptoma • Mogućepredstavljajupretkliničkufazu AB 4. Price et al. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence for preclinical Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2009 Jul;30(7):1026-36.

6. POSTAVLJANJE DIJAGNOZE ALZHEIMEROVE BOLESTI • Patohistološki pregled mozga • NINCDS-ADRDA (Nacionalni institut za neurološke i komunikacijske poremećaje te moždani udar - Asocijacija za Alzheimerovu bolest i srodne poremećaje)5 • DSM IV TR (Dijagnostički i statistički priručnik mentalnih bolesti i poremećaja)6 • Osjetljivostkriterijazapostavljanjedijagnozevjerojatne AB je visoka(81%) • Smanjenamogućnostdiferencijalnodijagnostičkogarazlučivanja (specifičnost 70%)7 5. McKhann et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology 1984;34:939-44. 6. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (IV-TR), 4th edn-text revised. Washington, DC: 2000. 7. Knopman DS et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Neurology 2001;56:1143-53.

7. BILJEZI ALZHEIMEROVE BOLESTI • Biološki biljezi u cerebrospinalnom likvoru • Ukupni tau protein • Tau protein fosforiliran na hidroksilnim skupinama nekih serinskih ili treoninskih aminokiselinskih ostataka • Amiloid beta 1-42 VISOKA OSJETLJIVOST (92%) I SPECIFIČNOST (89%) U RANOJ DIJAGNOSTICI8 • MR volumetrija • POZITRONSKA EMISIJSKA TOMOGRAFIJA - FDG, amiloid9 • Neuropsihološki markeri 8. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2003 Oct;2(10):605-13. 9. Clifford R Jack Jr et al. Tracking patophysiological processes in Alzheimers disease. Lancet Neurol. 2013; 12: 207-16

8. PROSTORNA ORIJENTACIJA • Hipokampus je kognitivna mapa u kojoj je sadržana prostorna orijentacija, međusobni odnos i udaljenosti objekata u okolini10 • ALOCENTRIČKITIP PROSTORNE ORIJENTACIJE • EGOCENTRIČKI TIP • Poremećaji prostorne orijentacije u Alzheimerovoj bolesti mogubiti vrlo rani simptom koji može prethoditi poteškoćama se pamćenjem11 • U početku se bolesnik ne snalazi u nepoznatoj okolini, a usporedno s progresijom bolesti postaje dezorijeniran u vlastitome domu12 10. O'Keefe J., Nadel L. The hippokampus as a cognitive map.Oxford University Press 1978. 11. Hort et al. Spatial navigation deficit in amnestic mild cognitive impairment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 6;104(10):4042-7. 12. Pai MC, Jacobs WJ. Topographical disorientation in community-residing patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2004 Mar;19(3):250-5.

9. PROSTORNA ORIJENTACIJA • MORRIS WATER-MAZE TASK13 13. Morris RG et al. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature. 1982 Jun 24;297(5868):681-3. Slika preuzeta iz Jean-Baptiste Passot et al. Contribution of Cerebellar Sensorimotor Adaptation to Hippocampal Spatial Memory. PLoS One. 2012; 7(4): e32560.

10. TEST SKRIVENOG OBJEKTA14 • realni i virtualni oblik testa • četiri podtesta kojima se ispituju obje vrste prostorne orijentacije • zadatak ispitanika je da pronađu cilj koji nije vidljiv – za orijentaciju se mogu služiti početnom pozicijom i/ili s dva distalna orijentira • udaljenost između stvarnog i pronađenog cilja predstavlja izmjerenu pogrešku koja će se koristiti u analizi točnosti prostorne orijentacije 14. Hort et al. Spatial navigation deficit in amnestic mild cognitive impairment. ProcNatlAcadSci USA 2007;104(10):4042–7

11. HIPOTEZA TEST SKRIVENOG OBJEKTA DOBAR JE DIJAGNOSTIČKI POKAZATELJ RANOG STADIJA ALZHEIMEROVE BOLESTI.

12. CILJEVI ISTRAŽIVANJA • Ocijeniti korisnost testa skrivenog objekta u ranoj dijagnozi Alzheimerove bolesti • Postoji li statistički značajna povezanost izmjerene greške u testu skrivenog objekta i broja bodova na MMSE skali • Postoji li pozitivna korelacija između izmjerene greške u testu skrivenog objekta i povišene koncentracije ukupnih i fosforiliranih tau proteina izmjerenih u cerebrospinalnoj tekućini

13. PLAN ISTRAŽIVANJA • ISPITANICI • Ispitanici sa dijagnozom AB postavljene prema NINCDS-ADRDA kriterijima n>75 • Ispitanici sa blagim kognitivnim oštećenjem koji ne zadovoljavaju NINCDS-ADRDA kriterije AB n>50 • Kognitivno zdravi ispitanici podudarni po dobi i spolu n>75 • Ispitanici sa dijagnozom AB, odnosno MCI će, uz informativni pristanak, biti regrutirani sa Klinike za neurologiju KBC Zagreb

14. PLAN ISTRAŽIVANJA • Kriteriji za uključenje ispitanika u kontrolnu skupinu: • MMSE zbroj veći ili jednak 28 • nedostatak objektivno verificiranih smetnji pamćenja ili bilo kojih drugih kognitivnih smetnji • odsutnost neurološke ili psihijatrijske bolesti koje mogu utjecati na kognitivno funkcioniranje • žodsutstvo sistemskih ili malignih bolesti • neuzimanje lijekova za kognitivne probleme

15. PLAN ISTRAŽIVANJA • Kriteriji za neuključivanje ispitanika s AB i blagim kognitivnim oštećenjem: • nespecificirana demencija, pseudodemencija, sumnja na miješanu demenciju (prema zbroju bodova na HIS, Hachinski ischemic score) • primarna psihijatrijska bolest • anamneza kroničnog alkoholizma • druge neurološke i endokrinološke bolesti koje mogu dovesti do kognitivnog propadanja (hipotireoza, nedostatak vitamina B12 i B9) • sekundarni uzroci kognitivnih smetnji • sistemske bolesti • neurosifilis • uzimanje specifične terapije za demencije

16. PLAN ISTRAŽIVANJA • Prostor u kojem se provodi ispitivanje,engl. Blue Velvet Arenaje zatvorena, cilindrična arena veličine 2,8 m u promjeru, okružena tamnoplavim, neprozirnim zastorom visine 2,9 m smještena na Hrvatskom institutu za istraživanje mozga • Zadatak ispitanika je da pronađu cilj koji nije vidljiv • Kada ispitanik smatra da je pronašao cilj obilježi ga štapom na vrhu kojega se nalazi LED lampica • Udaljednost između stvarnoga cilja i LED lampice je izmjerena pogreška • Video kamera u centru arene bilježi položaj LED-a • Vrijednost izmjerene pogreške koristiti će se u analizi točnosti prostorne orijentacije • Upotrijebiti će se srednja vrijednost izmjerena tijekom osam ponavljanja u jednome podtestu

17. STATISTIČKA OBRADA PODATAKA • Svi dobiveni rezultati biti će najprije obrađeni metodama deskriptivne statistike • S obzirom da se očekuje nepravilna distribucija izmjerenih vrijednosti promatranih varijabli, koncentracije t-tau, p-tau181 i p-tau199 iz likvora biti će prikazane pomoću medijana i raspona od 25. do 75. percentile • Kliničke parametre (MMSE, dob bolesnika te trajanje bolesti) prikazati će se kao srednja vrijednost ± standardna devijacija • Za usporedbu vrijednosti demografskih, kliničkih i laboratorjiskih parametara (npr. rezultata TSO testa i koncentracije biljega iz likvora) bit će korišten neparametrijski Kruskal-Wallis test kao test za ukupno razlikovanje među grupama, nakon kojeg će u slučaju značajne povezanosti među grupama biti učinjen Mann-Whitney U-test za usporedbu parova

18. STATISTIČKA OBRADA PODATAKA • Analiza ROC (od engl. „receiver operating characteristic“) biti će korištena za procjenu dijagnostičke vrijednosti parametara iz likvora u razlikovanju ispitivanih grupa • Granične vrijednosti pojedinog proteina iz likvora će biti definirane kao vrijednost na ROC krivulji u kojoj je umnožak osjetljivosti i specifičnosti dosegla maksimum (uz osjetljivost iznad 85%) • Osjetljivost i specifičnost će biti prikazane uz interval pouzdanosti (CI, engl. confidence interval) od 95% • Dodatno će biti prikazano i područje ispod ROC krivulje (AUC, area under curve, površina ispod krivulje) kao indikator točnosti rezultata

19. STATISTIČKA OBRADA PODATAKA • Korelacija između pojedinih kliničkih parametara, rezultata dobivenog na TSO, te vrijednosti markera iz likvora bit će testirani upotrebom Spearmanovog testa (r) • Razlike među grupama po dobi bit će procijenjene uz pomoć Mann-Whitney testa, a po spolu hi-kvadrat testa • Za razlikovanje AB i MCI biti će korištena logistička regresijska analiza za procjenu istovremenog učinka kliničkih parametara i vrijednosti promatranih bioloških biljega • Statistička obrada će biti učinjena upotrebom SPSS 11.0 (IBM, USA) i Statistica 10.0 (StatSoft Inc, Tulsa, OK, USA) programa • P-vrijednosti manje od 0.05 će se smatrati statistički značajnima

20. OČEKIVANI ZNANSTVENI DOPRINOS Pozitivni rezultati ove studije značili bi da test skrivenog objekta može služiti kao dijagnostički instrument za izdvajanje onih pojedinaca, iz velike skupine sa blagim kognitivnim smetnjama, koji imaju najveću vjerojatnost progresije u Alzheimerovu bolest.

21. HVALA VAM NA PAŽNJI!