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IL PANCREAS

IL PANCREAS. GD. SEZIONE ISTOLOGICA DI PANCREAS. GD. PANCREAS. P.ESOCRINO: TESSUTO GHIANDOLARE ACINARE DI TIPO SIEROSO, DERIVA DALL’ENDODERMA, IL SECRETO DI TIPO ALCALINO VIENE RIVERSATO NEL DUODENO INSIEME ALLA BILE

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IL PANCREAS

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Presentation Transcript

  1. IL PANCREAS GD

  2. SEZIONE ISTOLOGICA DI PANCREAS GD

  3. PANCREAS P.ESOCRINO: TESSUTO GHIANDOLARE ACINARE DI TIPO SIEROSO, DERIVA DALL’ENDODERMA, IL SECRETO DI TIPO ALCALINO VIENE RIVERSATO NEL DUODENO INSIEME ALLA BILE IL SUCCO PANCREATICO E’ INDISPENSABILE PER LA DIGESTIONE INTESTINALE ED E’ COSI’ COMPOSTO: enzimi proteolitici (tripsina e chimotripsina) enzimi glicolitici (amilasi) enzimi lipolitici (lipasi) acidi nucleici (ribonucleasi e desossiribonucleasi) L’AZIONE SECERNENTE DEL PANCREAS E’ CONTINUA, MA SI SVOLGE AD UN LIVELLO MODESTO; ESSA AUMENTA SOTTO LO STIMOLO NEUROENDOCRINO DELLA “SECRETINA” E DELLA “PANCREOZIMINA”, PRODOTTE NEL DUODENO E RAGGIUNGONO IL PANCREAS PER VIA EMATICA P.ENDOCRINO: DERIVA DALLE CRESTE NEURALI LE ISOLE DI LANGHERANS RAPPRESENTANO IL 2% DELLA MASSA DELL' ORGANO (SONO CIRCA 1,500,000) E MISURANO TRA 10 E 400 micron DI DIAMETRO SONO PROSSIMALI Al CAPILLARI DOVE SECERNONO I PRODOTTI DI SECREZIONE I DIVERSI TIPI CELLULARI (alfa, beta, delta, P) POSSONO ESSERE EVIDENZIATI CON VARI METODI DI COLORAZIONE GD

  4. ISOLA DI LANGERHANS GD

  5. TIPI CELLULARI DELL’ISOLA DI LANGERHANS CELLULE α1= FATTORE GASTROSECRETORIO CELLULE α2= GLUCAGONE CELLULE β = INSULINA CELLULE δ = SOMATOSTATINA CELLULE PP = POLIPEPTIDE PANCREATICO GD

  6. Beta CELLULE GD

  7. Alfa CELLULE GD

  8. Delta CELLULE GD

  9. Immunofluorescenza di isola pancreatica GD

  10. INSULINA Ormone polipeptidico di 51 AA PM:5732 - 2 catene alfa e beta con 3 ponti disolfuro, stabile in ambiente acido L 'INSULINA PORCINA DIFFERISCE DA QUELLAUMANA PER LA SOSTITUZIONE DELLA TREONINA AL POSTO DELL' ALALNINA IN POSIZIONE 30. L' ATTIVITA' DIPENDE DALLA CONFIGURAZIONE SPAZIALE DEI GRUPPI ATTIVI MONOMERO+ MONOMERODIMERO  ESAMERI Zn+ IN CIRCOLO PM = 36000 ED E‘ LEGATA A PROTEINE (GLOBULINE) BIOSINTESI: NEL RETICOLO ENDOPL >PROINSULINA > GOLGI IN GRANULI O VESCICOLE > ENZIMI PROTEOLITICI MATURAZIONE GRANULI NEL CITOPLASMA + Zn PRONTA PER ESCREZIONE MEDIANTE PROTEINE CONTRATTILI (SISTEMA MICROTUBULARE) IL PEPTIDE C, RESIDUO DELLA PROINSULINA DOPO L' AZIONE DEGLI ENZIMI PROTEOLTICI, NON HA ALCUNA AZIONE BIOLOGICA NOTA E VIENE LIBERATO DALLE BETA-CELLULE IN QUANTITA' EQUIMOLARI ALL’INSULINA CON EMIVITA SUPERIORE DI 3-4 VOLTE GD

  11. SECREZIONE INSULINICA Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina Beta recettori Insulina Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei granuli Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti GD

  12. SECREZIONE INSULINICA Il glucosio è la sostanza che innesca il meccanismo per la secrezione dell’insulina Il glucosio agisce come un ormone sul recettore della cellula bersaglio – segnale per l’ADC, sintesi di c-AMP ed ingresso di ioni Ca L’aumento di Ca stimola la contrazione dei microtubuli e conseguente espulsione dei granuli GD

  13. SECREZIONE INSULINICA Sistema costituito da una serie di proteine: Tubulina (sistema microtubulare) – Calmodulina (mediatore dei processi Ca dipendenti) – Actina (sistema dei microfilamenti) – Miosina (sistema dei microfilamenti) GD

  14. RISPOSTA INSULINICA AL GLUCOSIO LA RISPOSTA INSULINICA ALLO STIMOLO CON GLUCOSIO E’ BIFASICA 1- RIALZO RAPIDO E FUGACE DELL 'INSULINEMIA (SECREZIONE DEI GRANULI MATURI) 2- RIDUZIONE DELLA CURVA GLICEMICA, LENTO E PROLUNGATO AUMENTO CON MATURAZIONE E TRASPORTO DEI GRANULI DI INSULINA IN SEGUITO AL METABOLISMO INTRACELLULARE DEL GLUCOSIO GD

  15. EFFETTI DELL’INSULINA SUGLI ORGANI BERSAGLIO METABOLISMO GLUCIDICO >Utilizzazione periferica di glucosio >Gliconeogenesi <Neoglucogenesi METABOLISMO LIPIDICO >Lipogenesi <Lipolisi <Chetogenesi METABOLISMO PROTEICO >Sintesi proteica >Assorbimento proteico >Trasporto di AA <Proteolisi GD

  16. FUNZIONI DELL’INSULINA: REGOLAZIONE DEL METABOLISMO CELLULARE • STATO DI NUTRIZIONE----STATO DI DIGIUNO • (FED) <------- (FASTING) • L’insulina agisce sull’equilibrio omeostatico cellulare con: • Penetrazione intracellulare di sostanze semplici (glucosio, ac grassi, AA, elettroliti) • Sintesi di glicogeno, trigliceridi, RNA, proteine • Velocità di ossidazione periferica del glucosio • EFFETTO GLOBALE DELL’INSULINA: ANABOLICO • PROMUOVE /ATTIVA L’UTILIZZO DEL GLUCOSIO:OSSIDAZIONE – GLICOGENOSINTESI – LIPOGENESI – SINTESI PROTEICA Nel tessuto adiposo: effetto lipogenetico (degradazione del glucosio) GD

  17. AZIONE DELL’INSULINA SUL TESSUTO MUSCOLARE • NEL TESSUTO MUSCOLARE L’INSULINA INDUCE: L’INGRESSO INTRACELLULARE DI GLUCOSIO, AA, ELETTROLITI CHE PROVOCHERANNO I SEGUENTI EFFETTI: • GLICOGENOSINTESI • GLICOLISI • SINTESI PROTEICA IN CARENZA DI GLUCOSIO VERRANNO UTILIZZATI ACIDI GRASSI (50%) L 'INSULINA ENTRA NELLA CELLULA CON IL SUO RECETTORE ED E' SUCCESSIVAMENTE DEGRADATA 1 -LEGAME ORMONE-RECETTORE SULLA PARETE ESTERNA DELLA MEMBRANA 2 -MODIFICA ZIONE CONFORMAZIONALE DEL RECETTORE 3 -INIZIO DEI SEGNALI DI AMPLIFICAZIONE DEL MESSAGGIO L 'EFFETTO DI STIMOLO PER LA SINTESI PROTEICA AVVIENE SIA A LIVELLO DI TRASCRIZIONE (AUMENTO DI rnRNA) SIA A LIVELLO DEI RIBOSOMI (TRADUZIONE) GD

  18. AZIONE INSULINICA SUL TESSUTO EPATICO NEL TESSUTO EPATICO L’INSULINA ESPLICA PRINCIPALMENTE UN’AZIONE SUL TURNOVER DEL GLICOGENO - L 'INSULINA FAVORISCE LA SINTESI DEL GLICOGENO EPATICO PARTENDO DAL GLUCOSIO (ESOCHINASI E GLICOGENOSINTETASI) - BLOCCO DELLA GLICOGENOLISI (=/= G- 6- FOSFATASI) - EFFETTO ANTAGONISTA AL CORTISOLO ED AGLI STEROIDI GLICOATTIVI - PROMUOVE LA GLICOLISI CON ATTIVAZIONE DI ENZIMI ( PIRUVATOCHINASI) - INIBISCE LA GLUCONEOGENESI GD

  19. AZIONE INSULINICA SUL TESSUTO ADIPOSO Dopo il pasto sono assorbiti anche i lipidi (grassi come il burro, l'olio) che si ritrovano nel sangue sotto forma di acidi grassi. Questi sono immagazzinati a livello del tessuto adiposo dell'organismo sotto l'influenza dell'insulina (lipogenesi): si dice quindi che l'ormone ha effetto lipogenetico (formazione di grasso). Nel diabete la mancanza dell'insulina si ripercuote negativamente sul metabolismo dei grassi: si verifica cioè sia una maggiore permanenza di acidi grassi nel sangue dopo i pasti sia una loro anomala liberazione dai depositi di tessuto adiposo. Inoltre non essendo utilizzati correttamente dalle cellule essi possono risultare dannosi per l'organismo, depositandosi in organi – es. il fegato - dove provocano la steatosi e nelle arterie dove generano l'aterosclerosi. GD

  20. INSULINA E METABOLISMO - L'INSULINA E' COINVOLTA NEL METABOLISMO DI CARBOIDRATI -LIPIDI -AMINOACIDI -IONI - L'INSULINA NELLA CELLULA BERSAGLIO REGOLA TRE PRINCIPALI SITI METABOLICI: 1- EVENTI DI MEMBRANA 2- ATTIVAZIONE DELLA CASCATA ENZIMATICA 3 -SEGNALI DI TRASCRIZIONE ATTIVAZIONE ENZIMATICA 3 R DNA- RNA 2 R 1 EVENTI DI MEMBRANA UNA SERIE DI SEGNALI TRANS MEMBRANA SEGUE ALL’INTERAZIONE INSULINA-RECETTORE : 1 - AUMENTO DEGLI EVENTI DI MEMBRANA (AD ES. IL TRASPORTO DEL GLUCOSIO) 2 - ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI CITOPLASMATICI E/O DI ORGANELLI CITOPLASMATICI 3 - REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI RNA E DNA MECCANISMI COINVOLTI: - FORMAZIONE DI UN SECONDO MESSAGGERO SULLA SUPERFICIE CELLULARE - INIZIO DI UNA FOSFORILAZIONE A CASCATA - TRASLOCAZIONE DEL COMPLESSO INSULINA-RECETTORE NEGLI ORGANELLI INTRACELLULARI GD

  21. IL RECETTORE INSULINICO IL RECETTORE DELL 'INSULINA E' UNA GLICOPROTEINA TETRAMERICA COMPOSTA DA DUE ALFA SUBUNITA’ E DUE BETA SUBUNITA’, LEGATE TRA LORO MEDIANTE 2 PONTI DISOLFURO PRESENTA UNA PORZIONE EXTRACELLULARE (CONTENENTE IL DOMINIO LEGANTE L'INSULINA), UNA PORZIONE TRANS-MEMBRANA, ED UNA PORZIONE INTRACELLULARE IL LEGAME CON L’INSULINA NE MODIFICA LA CONFORMAZIONE STIMOLANDO L'ATTIVITÀ CHINASICA (CHE RISIEDE NELLA PORZIONE INTRACELLULARE) IL RECETTORE FOSFORILA IL SUBSTRATO IRSs SU RESIDUI DI TIROSINA ALCUNI DI QUESTI RESIDUI TIROSINICI, UNA VOLTA FOSFORILATI, POSSONO ESSERE RICONOSCIUTI E LEGATI DA PROTEINE CELLULARI SIMILI PER LA PRESENZA, NELLA PROPRIA SEQUENZA, DI REGIONI OMOLOGHE AL PRODOTTO DELL'ONCOGENE VIRALE SRC (SONO DENOMINATE PROTEINE CONTENENTI DOMINI SH2) IN QUESTO MODO, LA FOSFORILAZIONE DI IRSs DA PARTE DEL RECETTORE PER L'INSULINA CONSENTE IL RECLUTAMENTO DI DIFFERENTI EFFETTORI INTERMEDI ALCUNI DI QUESTI SONO ENZIMI LA CUI ATTIVITÀ AUMENTA IN SEGUITO AL LEGAME CON IRSs FOSFORILATA GD

  22. INSULINA E RECETTORE INSULINICO Figura 47.5 - Rappresentazione schematica del recettore per l'insulina. GD

  23. MECCANISMO D’ AZIONE DELL’INSULINA E TRASPORTO DEL GLUCOSIO Figura 47.6 - Meccanismo d'azione dell'insulina e trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. GD

  24. IL GLUCAGONE Ormone polipeptidico -29 AA, PM 3485 - Scarsa solubilità in acqua -emivita biologica =10 min Sintesi nel reticolo plasmatico, trasporto nel Golgi, viene accumulato in granuli secretori che, dopo stimolo migrano verso la periferia della cellula Metabolizzato dal fegato e dal rene per proteolisi enzimatica . La sintesi e regolata dalla glicemia (ipo) (ipotalamo?) La sua azione principale consiste nella regolazione dei livelli di glicemia (controregolatore dell'insulina) Effetti: 1- metabolismo dei carboidrati : attiva la glicogenolisi epatica 2-metabolismo proteico : aumento della neoglucogenesi (AA >zuccheri), aumento del catabolismo degli AA 3- metabolismo lipidico: diminuzione sintesi dei grassi con aumento della mobilizzazione 4- metabolismo idro-salino: aumento del K ematico (solo transitorio) --->dim. di K e aum. secrez. renale di PO4, Na, CI, H20 L 'effetto biologico principale e la conversione del glicogeno epatico a glucosio ( scarso invece a livello muscolare) Partecipa con altri ormoni e sostanze alla regolazione della glicemia GD

  25. MECCANISMO D'AZIONE DEL GLUCAGONE Glicogenolisi: glicogeno epatico trasformazione in glucosio. Azione che avviene con passaggi consecutivi di attivazioni enzimatiche (attivazione di ADC, formazione di cAMP, attivazione della proteina regolatrice della protei-chinasi, attivazione della protein-chinasi, attivazione della fosforilasi b-chinasi, conversione della fosforilasi b in fosforilasi a, trasformazione del glicogeno a G-1-P, defosforilazione del G-1-P glucosio liberato dagli epatociti Meccanismo a cascata (sistema di amplificazione del segnale) Poco noti i fattori per la secrezione del glucagone, sicuramente l'ipoglicemia (ipotalamo?) ne accelera la secrezione. Il glucagone partecipa con insulina, GH, Cortisolo e adrenalina, alla regolazione del metabolismo glucidico. A livello epatico mostra sinergismo con adrenalina, rimanendo antagonista dell'insulina GD

  26. INDUZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA DA PARTE DEL GLUCAGONE L’insulina aumenta dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucagone (l’insulinemia aumenta prima della glicemia) Le cellule D dell’insula producono somatostatina (secrez. indotta dal cibo) Effetti inibitori della somatostatina: Localmente deprime la secrezione di insulina e di glucagone Diminuisce la motilità dello stomaco e del duodeno Inibisce la secrezione e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale GD GD

  27. INSULINO RESISTENZA L 'INSULINO-RESISTENZA E' UNA CONDIZIONE METABOLICA CARATTERIZZATA DA UNA RIDOTTA RISPOSTA CELLULARE ALL' AZIONE DELL ‘INSULINA. DIVERSE EVIDENZE SPERIMENTALI SUGGERISCONO CHE L 'INSULINO-RESISTENZA SIA IL RISULTATO DI UNA SERIE DI DIFETTI LOCALIZZATI A DIFFERENTI LIVELLI LUNGO LA CATENA DI EVENTI CELLULARI CHE SOTTENDONO ALL' AZIONE DELL 'ORMONE. MOLTI DI QUESTI DIFETTI SONO LA CONSEGUENZA DI ALTERAZIONI METABOLICHE OPERANTI IN VIVO QUALI L'IPERGLICEMIA, L'IPERINSULINEMIA ED ELEVATI LIVELLI DI ACIDI GRASSI INSULINORESISTENZA QUALE MANIFESTAZIONE DI PRECOCE RISCONTRO NEL DIABETE MELLITO DI TIPO II I FATTORI AMBIENTALI POSSONO CONTRIBUIRE AL MANIFESTARSI DELLA MALATTIA, SOMMANDOSI A FATTORI GENETICI; LA DIMINUITA RISPOSTA INSULINICA AGLI ELEMENTI STIMOLATORI DELLA BETA CELLULA PUO’ ESSERE SUCCESSIVA ALLO STATO DI INSULINO-RESISTENZA E CONTRIBUIRE ALL’ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO NEI SOGGETTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO II GD

  28. Chetoacidosi diabetica Essa può comparire sia all'inizio del diabete mellito tipo 1, costituendone uno dei primi sintomi dell'esordio, che nel corso della malattia e del trattamento e, in quest'ultimo caso, prende il nome di "chetoacidosi ricorrente“ CHE COSA E' LA CHETOACIDOSI DIABETICA, A COSA E' DOVUTA E COME SI MANIFESTA: In carenza di insulina l'organismo non può utilizzare il glucosio come fonte di energia ed utilizza, in sua vece, i grassi che non necessitano di insulina per il loro metabolismo. Le scorie che derivano dal metabolismo dei grassi sono costituite da tre composti acidi denominati "corpi chetonici" e che sono: l'acetone , l'acido beta-idrossibutirrico el'acido aceto-acetico.   La presenza nel sangue di questi tre acidi prende il nome di "chetoacidosi". Tali composti vengono eliminati sia con l'alito e con il respiro che con le urine ed entrambi, sia l'alito che le urine, acquistano un dolciastro odore di frutta o di smalto, simile a quello che si adopera per le unghie che, non a caso, è proprio a base di acetone. Nel tentativo di eliminare i corpi chetonici attraverso il respiro, gli atti respiratori si fanno più frequenti e la respirazione diventa difficoltosa. Tale tipo di respirazione prende il nome di "respiro di Kussmaul". La presenza di corpi chetonici può comportare l'insorgenza di nausea e talora vomito. I corpi chetonici agiscono direttamente su alcuni recettori dolorosi intestinali provocando dolore addominale. Tale dolore addominale può essere talvolta molto forte tanto da simulare un attacco appendicolare. La debolezza muscolare e la stanchezza completano, di solito, il quadro della chetoacidosi. GD

  29. Patogenesi della chetoacidosi diabetica GD

  30. EMOGLOBINA GLICATA GD

  31. AZIONE DELL’INSULINA GD

  32. GD

  33. COMPLICANZE NEL DIABETE GD

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