Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“

1. Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“ Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden→ insbesondere Moleküleigenschaften: Methoden • Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelder bzw.welche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM) Quantenmechanik (QM) • Konformationsraum von Molekülen Energieminimierung welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ? Samplingmethoden • zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)wie finden Konformationsänderungen statt? • Berechnung von Interaktionsenergien Freie-Energie-Rechnungen wie stark bindet ein Ligand an ein Protein? Computational Chemistry

2. Was diese Vorlesung nicht behandelt (1) Docking (...) (2) Drug Design Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für den Masterstudiengang • (3) Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie: • Okettregel • Stöchiometrie • Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik) • (4) Grundlagen aus der Mathematik (Analysis): • Ableitungen • Integrale Computational Chemistry

3. Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry: Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von theoretischer Chemie, Molecular Modeling und struktureller Bioinformatik. Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry: finde mittels numerischer Rechnungen Antworten auf chemische Probleme.→ Vorhersage von Moleküleigenschaften Computational Chemistry

4. Geschichte der Computational Chemistry Geschichte der Computational Chemistry: entweder recht lang - wenn man ab der Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie rechnet, oder recht jung, da genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen erst seit der Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren möglich sind. Computerchemie gehörte stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten Anforderungen an Rechenleistung. Ca. 2/3 aller wissenschaftlich genutzten Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik (MD)-Simulationen verwendet. Computational Chemistry

5. Molekülgeometrie Bindungslängen oder Bindungsabstände Bindungswinkel H-C-H tetraedrisch H-C-H planar Torsionswinkel oder Diederwinkel (dihedral angles) Computational Chemistry

6. Darstellung chemischer Strukturen (I) Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder Computational Chemistry

7. Darstellung chemischer Strukturen (II) Freie Elektronenpaare, die nicht an einer Bindung beteiligt sind,(engl.: lone pairs) werden der Übersichtlichkeit halber oft nicht gezeigt Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung !→ mesomere Grenzstrukturen Hypervalente Atome kontra Oktettregel Welche Bedeutung haben freie Elektronenpaare für Wasserstoffbrückenbindungen? Computational Chemistry

8. Darstellung chemischer Strukturen (III) Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen→ die Ecken des Molekülgraphs Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden. Computational Chemistry

9. Darstellung chemischer Strukturen (IV) Stereochemie Keile markieren Bindungen zu Atomen, die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche, die nach hinten zeigen 4 verschiedene Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität (Händigkeit). Moleküle, deren Bild und Spiegelbild sich nicht zur Deckung bringen lassen, sind chiral. Seine beiden unterscheidbaren spiegelbildlichen Formen nennt man Enantiomere. Chirale Verbindungen haben keine Drehspiegelachse. www.wikipedia.de Computational Chemistry

10. Zum Anfassen Molekülbaukästen Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich Computational Chemistry

11. Darstellung chemischer Strukturen (IV) Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ? Computational Chemistry

12. Nützliche Software (I) Chemische Strukturen und andere Objekte: Isis Draw www.mdli.com Proteinstrukturen: WebLab ViewerLite www.msi.com Pymol, www.pymol.org Computational Chemistry

13. Nützliche Software (II) Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD undQM-Programme vmd http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/ Visualisierung und Kraftfeld Ball http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL Computational Chemistry

14. Erhebung der Computational Chemistry „in den Adelsstand“ Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an • John Pople"for his development of • computational methods in quantum chemistry" • Walther Kohn"for his development • of the density-functional theory" Diese Preise wurden in der Wissenschaftsgemeinde (“community”) mit ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher, sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets. Computational Chemistry

15. Isomere von C6H6 Dies sind einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6, die mit der Oktettregel vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches Molekül ist das stabilste ? Computational Chemistry

16. Häufig verwendete Methoden ab initio Vollständig empirisch Quantenmechanik Molekülmechanik Neuronale Netze Kraftfelder Dichte- funktional- theorie coupled cluster semiempirische MO-Methoden zunehmender Rechenaufwand machbare Größe des Molekülsystems Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10 Zunehmende Spezialisierung auf bestimmte Eigenschaften Computational Chemistry

17. Welche Methoden verwendet Computational Chemistry? • Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...) • Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik) • Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …) • Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …) • ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …) • zur Computational Chemistry gehören ebenfalls: • Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) • Docking • Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften Computational Chemistry

18. Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry? • Protein-Liganden Bindung • Protein-Protein Bindung • Proteinfaltung • Docking (Konformationsanalyse) • QSAR • ... http://www.aventis.com/ • Entwicklung von Medikamenten http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster Computational Chemistry

19. Überblick über den Inhalt der Vorlesung Quantenchemie (M. Hutter) 7 Molekülorbital Theorie 8 Semiempirische Molekül Orbital Theorie 9 Solvatationsmodelle 10 Chemische Reaktionen 11 Berechnung von Moleküleigenschaften Molekül-Mechanik (V. Helms) 1 Einleitung (heute) 2 Strukturen, molekulare Kräfte 3 Kraftfelder und Minimierung 4 Statistische Mechanik 5 Moleküldynamik-Simulationen 6 Sampling des Konformationsraums 12 Intermolekulare Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien, 13 Abschlussklausur gegen Semesterende { Computational Chemistry

20. Schein Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt etwa 10 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben. An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den Übungsblättern erreicht hat. Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP) gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der Nachklausur. Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren. Sprechstunde: nach Vereinbarung (z.B. per e-mail) Computational Chemistry

21. Übungsgruppen - Termine Die Übungsgruppenleiterin ist - Jennifer Metzger jmetzger@bioinformatik.uni-saarland.de Dienstag, 16:15 – 17:45 Uhr Computational Chemistry

22. Literatur - Quantenchemie Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de Introduction to Computational Chemistry Frank Jensen, Wiley, €54 - 62 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Essentials of Computational Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Computational Chemistry

23. Literatur – Molekülmechanik/Simulationen Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Molecular Modellng. Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew R. Leach, Prentice Hall, €71 – 75 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat und Lehrbuchsammlung) Computer Simulation of Liquids M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53 (Semesterapparat) Computational Chemistry

24. Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt: • Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1) • Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3) • Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6) • innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H, • freie Energie F, freie Enthalpie G • Grundlagen der Quantentheorie (13/14) • Schrödinger-Gleichung • Aufbau der Atome (15) • Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung), Molekülorbitale (16) Computational Chemistry

25. Energiebegriff System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt. Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung. Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer Umgebung. Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw. thermischen Kontakt. Definition: Energie ist die Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu. Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab. Welche Energieformen kennen Sie? Computational Chemistry

26. Der Erste Hauptsatz „Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“ Es funktioniert ähnlich wie ein Bankkonto in Bezug auf Geld. Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit wadimmer dieselbe, unabhängig von der angewandten Methode.  Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und Endzustand ab. wad = UE – UA U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion. Computational Chemistry

27. Newton‘sche Gesetze 2. Gesetz Die Beschleunigung a ist dem Verhältnis von Kraft F und Masse m proportional: 3. Gesetz: Actio = Reactio Fg = m ∙ g Computational Chemistry

28. Energie - Kraft T : kinetische Energie eines Teilchens. in kartesischen Koordinaten: U : potentielle Energie des Teilchens. Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z). Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit Für die Kraft F gilt: in einer Dimension in drei Dimensionen mit dem Gradienten- (Nabla-)Operator Computational Chemistry

29. Das mikrokanonische NVE-Ensemble Gegeben: ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V. In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble Bsp.: harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen Potential potentielle Energie U: D: z.B. Federkonstante Wenn Gesamtenergie E0 gegeben, kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie U(r) r0 r Computational Chemistry

30. Das kanonische NVT-Ensemble (I) • Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch. • Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant. • Bilde ein kanonisches Ensemble solcher System auf folgende Weise: • Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen. • Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen Wärmebad der Temperatur T gebracht. • Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat die Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem. Computational Chemistry

31. Das kanonische NVT-Ensemble (II) Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, einer Anzahl an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E. Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt miteinander. Damit ist die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant. Computational Chemistry

32. Das kanonische NVT-Ensemble (III) Wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ... betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände. Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems.  = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstanten und der Temperatur. Computational Chemistry

33. Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? • (1) Was ist die energetisch beste Konformation eines Moleküls? • Bewertung der Energie von Konformationen erfordert die Betrachtung, in welchen Orbitalen des Moleküls seine Elektronen verteilt sind (Molekülorbitaltheorie). • (2) Einfluss des Lösungsmittels (Solvatationseffekte). • (3) Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?  Konformationssampling des Moleküls. (4) Dynamik von Konformationsübergängen? Computational Chemistry

34. Wie genau ist Computational Chemistry? Durch Verwendung hochexakter Theorien wie der coupled-cluster-Methode können für kleine Moleküle bis 10 Atome im Vakumm Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden! Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert werden! Für große Moleküle (Proteine) sind diese Verfahren jedoch nicht praktikabel. Hier braucht man vereinfachte Verfahren wie Molekülmechanik (V2). Computational Chemistry

35. Anwendungsbeispiel Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National Laboratory. „There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other dangerous and hazardous substances.“http://www.pnl.gov/tws/ Problem hier: es fehlen experimentelle Daten, beispielsweise für die Löslichkeiten von Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry! Computational Chemistry

36. Zusammenfassung • Computerchemie besitzt eine lange Geschichte. • Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der Rechner. • Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik • Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt, oft genauer als das Experiment • bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch starke Näherungen gemacht werden Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen. Computational Chemistry