Psiquiatria Computacional do Laboratório `a Prática Clínica e Transtorno Afetivo Bipolar

1. Psiquiatria Computacionaldo Laboratório `a Prática ClínicaeTranstorno Afetivo Bipolar Rodrigo da Silva Dias Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde IPQ-HCFMUSP LNCC-2012

2. Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência • Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4% • TB I: 1,0% • TB II: 1,1% • TB SOE (Subsindrômico): 2,4% • Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8% • TB I: 0,6%% • TB II: 0,8% • TB SOE (Subsindrômico): 1,4% • Idade de Início • Média para qualquer forma de TB: 20,8 • TB i: 18,2 • TB II: 20,3 • TB SOE (Subsindrômico): 22,2 • Merikangas et al. 2007

3. Impacto do TAB The Global Burden of Disease, da OMS(2004) • 29,5 milhões de pessoas no mundo • Alto grau de incapacitação. • 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave • 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total) • 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

4. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono

5. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio

6. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio Psicóticos Delírios Alucinações

7. Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio Cognitivos Aceleração do Pensamento Distraibilidade Desorganização Diminuição da Atenção Psicóticos Delírios Alucinações

8. Mania • Humor • elevação persitente, expansividade ou irritação • pode haver sintomas psicóticos • Duração • 1 semana • qualquer se for necessária internação • Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor) • grandiosidade e aumento da auto-estima • diminuição da necessidade de sono • pressão de discurso (tagalerice) • distraibilidade • aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades • envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer DSM-IV-TR, APA, 1995

9. Hipomania • Humor • persistente elevação , expansividade ou irritação • notado pelos outros com alteração do comportamento habitual • sem sintomas psicóticos • Duração • pelo menos 2 dias • qualquer se for necessária internação • Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco DSM-IV-TR, APA, 1995

10. Depressão • Humor • depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade • alucinações e delírios congruentes com humor • Duração • pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia • Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer • ganho ou perda de peso • insônia ou hiperônia • retardo ou agitação psicomotora • falta de energia, cansaço • culpa ou desvalia • diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão • pensamentos de morte e suicídio DSM-IV-TR, APA, 1995

11. Estado Misto • Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania • Pode apresentar sintomas psicóticos • Duração • quase todos os dias por pelo menos 1 semana • Sintomas frequentes • agitação • insônia • disregulação do apetite • pensamentos suicidas DSM-IV-TR, APA, 1995

12. Idade de Início e Polaridade do Humor Mania/Hipomania e Estados Mistos Depressão Chengappa et al. 2003

13. Classificação • TIpo I: • mania e depressão • Tipo II: • hipomania e depressão • Sem outra espcificação (espectro bipolar): • presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão DSM-IV-TR, APA, 1995

14. TAB I vs. TAB II ISBD, 2008

15. Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos McElroy et al. 2001

16. Comorbidades Psiquiátricas Krishnan et al., 2005

18. Erro diagnóstico Hirschfeld et al. 2003

19. Depressão TAB X Depressão Unipolar • Insônia inicial/redução do sono • Diminuição do apetite e/ou perda de peso • Atividade normal ou aumentada • Queixas somáticas • Início tardio: > 25 anos • Duração mais longa dos episódios: > 6m • Sem história familiar de TBH • Hipersônia / aumento de sono diurno • Hiperfagia e/ou aumento de peso • Paralisia cérea • Lentificação psicomotora • Sintomas psicóticos , culpa patológica • Labilidade do humor/ sintomas de mania • Início precoce: < 25 anos • Múltiplos episódios: > 5 • História Familiar para TBH ISBD, 2008

21. Evolução

22. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

23. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

24. FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal SISTEMAS Circuitos neurais Neurotransmissão: Neurotransmissores e Neuropeptídeos Conectividade Sináptica CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

25. STRESS e TAB

26. NEUROANATOMIA DO TAB Strakowski, 2005

27. Vias Canônicas (Sinalização)

28. KINDLING • Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais • Aumento progressivo da resistência ao tratamento • Melhor resposta aos anticonvulsivantes Post et al. 1986

29. KINDLING • Redução progressiva do tempo entre episódios • 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios • 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

30. CARGA ALOSTÁTICA • Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo MacEwn & Wingfield, 2003

31. BDNF • Fator Neurotrófico cerebral • Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese • Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

32. BDNF e Dano Cerebral Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

33. BDNF • ↓ na mania e depressão • ↓ quando ↑ o estresse oxidativo • Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

34. Glutamato • Neurotransmissor excitatório mais potente • 60% das sinapses • Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas • Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

35. Tratamento Farmacológico do TAB

36. Vias Canônicas e Tratamento

37. Transtorno Complexo

38. VALIDADE CLÍNICA

39. VALIDADORES • Valor Preditivo • Utilidade Prática • Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia • O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia Kendell, 1989

40. VALIDADORES 1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster": - grupo de sintomas relacionados - evolução no tempo - muitas vezes identificada intitutivamente 2 - Identificação dos limites - análises discriminatórias - distribuição bimodal - difíceis de replicar 3 - Estudos de evolução: - mais importantes, mais utilizados - não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica - a relação entre os sintomas e a evolução é não linear Kendell, 1986

41. VALIDADORES 4 - Ensaios clínicos - resposta clínica sob condições controladas - reposta específica 5 - Estudos Familiares - associação familiar 6 - Associação com alterações - comportamento - histológicas - bioquímicas - moleculares Kendell, 1989

42. Validação de um marcador biológico PASSO 1 Identificação de biomarcador alvo Validade de Construto Estudo transversais com amostras pequenas Estudo de precisão: confiabilidade, precisão e sensibilidade PASSO 2 Validação do biomarcador: estudo em pessoas com e sem a doença Criterio de Validade Estudos transversais com amostras pequenas Variação intra-individual PASSO 3 Estudos retrospectivos Valor preditivo Estudos caso-controle com amostras amostras moderadas Identificação de taxas de verdadeiros e falso PASSO 4 Estudos prospectivos de triagem Eficácia da estratégia Prospectivo com amostra moderada Analise ROC PASSO 5 Verificação da validade clinica Efetividade Ensaios clínicos DCR com amostras grandes Maior evidencia da efetividade do biomarcador Prover a eficácia

43. Candidatos a Biomarcadores " Treinamento de aprendizagem da maquina" Scaneamento de pacientes Descriminação de regiões pacientes x controles Scaneamento de controles " Teste de aprendizagem da maquina" Prediz: paciente ou controle Scaneamento de novo sujeito

44. Marcadores Biológicos Candidatos no TAB Neuroimagem Aumento ventricular Aumento de volume Striatum e amigdala Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré-fontais na resposta a estímulos emocionais Marcadores Periféricos Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha) Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10) Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças Genética Ritmos circadianos (ARNTL, RORB) Conectividade cerebral (MBP) Desenvolvimento Neuronal (BDNF) Crescimento celular/desenvolvimento (NRG) Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1) Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3) Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)

45. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL • Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências • Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos • Eficácia moderada dos tratamentos • Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos • Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos • Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações Montague et al., 2012

46. Avaliações Cognitivas • Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos • Função cognitiva durante a evolução da doença • Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos • Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas) • Cognição e funcionamento psicossocial • Efeitos do tratamento na cognição Montague et al., 2012

47. PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL Modelagem Biofísica Modelagem Computacional Fenotipagem Computacional Data-mining • Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais • Capacitar compartilhamento de dados em larga escala • Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos • Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos Montague et al., 2012

48. MODELAGEM BIOFÍSICA • Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores) • Exploratórios e ubíquos • Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico - rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos Montague et al., 2012

49. MODELAGEM COMPUTACIONAL • Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas • Modelos restritivos dos fenómenos mentais • Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências • Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real • Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games • Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters Montague et al., 2012

50. MODELAGEM COMPUTACIONAL • Conexionismo: • Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes • Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica • Parametrização interferência Bayesiana • Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos