450 likes | 931 Views
PILULE I NEUREDNO KRVARENJE IZ MATERNICE MARIO PODGAJSKI. 2 hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, planiranju obitelji i kontracepciji. RAZVOJ ORALNIH HORMONSKIH KONTRACEPTIVA (OHK). 1. GENERACIJA (viskodozirani):
E N D
PILULE I NEUREDNO KRVARENJE IZ MATERNICEMARIO PODGAJSKI 2 hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, planiranju obitelji i kontracepciji
RAZVOJ ORALNIH HORMONSKIH KONTRACEPTIVA (OHK) • 1. GENERACIJA (viskodozirani): • ≥50µg EE + derivati NORTESTOSTERONA (noretisteron, noretinodrel, noretisteron-acetat i etinodiol-acetat) • 2. GENERACIJA • 30-35 µg EE + derivati NORTESTOSTERONA , te LNG (krajem 60-ih) • Uvođenje derivata 17-acetoksiprogesterona • ciproteron-acetat (CPA) • MPA • klormadinon-acetat • megestrol-acetat
RAZVOJ ORALNIH HORMONSKIH KONTRACEPTIVA (OHK) • 3. GENERACIJA (krajem 80-ih): • 20-30 µg EE + 3. GENERACIJA GESTAGENA (desogestrel, gestodene, norgestimat) - ↓androgenski učinak • zbog blagog ↑rizika VTE (desogestrel i gestoden) → višefazni preparati • 4. GENERACIJA • 20-30 µg EE + drospirenon • estradiol valerat + dienogest (4-fazni) • ≈ kontrola kvarenja; monofazni vs. višefazni
ORALNI HORMONSKI KONTRACEPTIVIESTROGENI • ETINIL-ESTRADIOL (EE) • gotovo kod svih OHK • MESTRANOL (3-metil eter EE-a) • konverzija u EE (gubitak od 30%) 50 µg mestranola ≈ 35 µg EE • ESTRADIOL VALERAT (prvi “prirodni”) • DOZA NAJVAŽNIJA (20-35 µg EE) • zbog neželjenih metaboličkih učinaka danas 4x ↓nego u prvim OHK • varijabilnost u bioraspoloživosti – neželjeni učinci (neuredna krvarenja) • crijevna apsorpcija najveća 2h nakon ingestije • metabolizacija u jetri, ekskrecija putem žuči • u plazmi gotovo u cijelosti vezan za albumine • vežu se za Er slično estradiolu • izlučuju se fecesom i urinom (glukuronidi i sulfati)
ORALNI HORMONSKI KONTRACEPTIVIGESTAGENI • uglavnom određuju izbor kontraceptiva • Učinak ovisi o interakciji sa steroidnim receptorima • androgeni učinak • ANTI-androgeni učinak (kompetiraju s androgenim receptorima ili se vežu na 5α-reduktazu • ANTI-mineralokortiokoidni (od sličnih progesteronu) • glukokortikoidni učinak (od sličnih 17-OH progesteronu i testosteronu)
ORALNI HORMONSKI KONTRACEPTIVIGESTAGENI • SKUPINE (WHO) • DERIVATI 19-NORTESTOTERONA • DERIVATI PROGESTERONA • 17-OH PROGESTERONA • 19-NORPROGESTERONA • DERIVATI SPIRONOLAKTONA • klasifikacija prema strukturi i farmakologiji, a ne prema vremenu izlaska na tržište!!
GESTAGENI I. II. III.
NAJČEŠĆE NUSPOJAVE OHK • INTERMENSTRUALNA KRVARENJA 15-25% • GLAVOBOLJE 6-12% • MASTALGIJA 4,8-9,2% • AKNE 5-6% • MUČNINA 3-4% • POVRAĆANJE, EDEMI, VRTOGLAVICA, NERVOZA, DEPRESIJA, PROMJENE RASPOLOŽENJA
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU – DEFINICIJA POJMOVA • KRVARENJE - iziskuje upotrebu predloška ili tampona • SPOTTING – minimalno krvarenje koje ne iziskuje niakakvu zaštitu • EPIZODNO KRVARENJE/SPOTTING – epizoda krvarenja/spottinga prije i nakon koje ≥ 2 dana nema krvarenja • PLANIRANO KRVARENJE/SPOTTING – u vrijeme hormone-free intervala i može se nastaviti 1-4 dana slijedećeg ciklusa • NEPLANIRANO KRVARENJE/SPOTTING – svako koje nastupi u vrijeme izvan planiranog (vidi prethodno)
DETEKCIJA I REGISTRACIJA NEUREDNIH KRVARENJA (WHO PREPORUKE) - zbog objektivnije komparacije krvarenja radi lakše međusobne usporedbe različitih kontracepcijskih pripravaka • BROJ EPIZODA KRVARENJA/SPOTTING-a • BROJ DANA KRVARENJA/SPOTTING-a • TRAJANJE KRVARENJA/SPOTTING-a • TRAJANJE PERIODA BEZ KRVARENJA/SPOTTING-a • BROJ EPIZODA SAMO SA SPOTTING-om • BROJ DANA SPOTTING-a
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU - MEHANIZAM • U POČETKU UZIMANJA • zbog slabe prilagodbe endometrija na stanjenje uvjetovano dominacijom gestagenske komponente • 10-30% u prva 3 mjeseca uzimanja • učestalije s manjim dozama EE (20µg vs 30-35µg) • očuvana kontracepcijska sigurnost unatoč krvarenju • KASNIJE, UZ DULJU PRIMJENU OHK • endometrij razvija gustu mrežu malih, dilatiranih superficijalnih vena i kapilara tanke stijenke, što dovodi do fokalnog krvarenja • fragilnost tih žila posljedica je promjene bazalne membrane, pericita, te smanjene strukturne potpore hormonima promijenjene endom. strome i žlijezda • promjena endometralne perfuzije, lokalna vaskularna hemostaza, aktivnost MMP, pro- i antioksidacijski procesi
PROBOJNA KRVARENJA • najčešća nuspojava (ukupno 50% “first-users”) • 10-30% u prva 2 ciklusa, 10% u 3. ciklusu • snižavanjem doze EE učestalost raste • stabilizirajuće djelovanje E na endometrij • važan utjecaj GESTAGENSKE komponente • učestalost probojnih krvarenja u monofaznih E+P OHK u prva 3 ciklusa: • 15,4% drospirenon • 17,7% norgestimat • 18,8% LNG • 24,5% desogestrel
PROBOJNA KRVARENJA • nakon 6 ciklusa (monofazni OHK) učestalost 6-8% • češća u višefaznih OHK • češća u “new-users” u odnosu na “swich-users” • češća u cervicitisa i kroničnog endometritisa (Chlamydia) • češća u pušačica • češća u neredovitih uzimateljica
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU - PRISTUP PACIJENTICI • savjetovanje (anamneza, najava očekivanog...) • naglasiti: • da krvarenje ne umanjuje kontracepcijsku sigurnost • da neredovitost uzimanja povećava mogućnost neurednih krvarenja • da znatne promjene u cikličnosti krvarenja mogu značiti neželjenu trudnoću (simptomi...) – isključiti grav. • da amenoreja ne znači nužno i trudnoću, ali da je moguća ukoliko perzistira – isključiti grav.
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU – SLOJEVITOST PROBLEMA • tip OHK • E+P • P • doza (i tip?)estrogenske komponente • tip idoza gestagena • formulacija preparata - mono-fazni vs. BI-, 3-, 4-fazni • režim uzimanja; • konvencionalni (tradicionalni, mjesečni ritam) • kontinuirani – bez prijelomnog krvarenja • produženi – uzimanje nekoliko mjeseci, pa tek tada prijelomno krvarenje
POKUŠAJ MINIMALIZACIJE NUSPOJAVA • REDUKCIJA DOZE (EE) • RAZVOJ NOVIH STEROIDA (uglavnom gestagena) • NOVE FORMULE PILULA I NAČIN PRIMJENE • skraćenje “pill-free” intervala • estrofazični pristup: niske doze P + postepeno povećavanje doze estrogena • BIFAZNI • TRIFAZNI • 4-FAZNI • ALTERNATIVNI REŽIMI KORIŠTENJA • kontinuirani – bez prijelomnog krvarenja • produženi – uzimanje nekoliko mjeseci, pa tek tada prijelomno krvarenje
USPOREDITI TEŠKO USPOREDIVO(META-ANALIZE) • randomizirane kontrolne studije (prema COCHRANE SMJERNICAMA) koje se, između ostalog, bave neurednim krvarenjima uz upotrebu OHK
Cochrane analiza randomiziranih kontroliranih studija2-FAZNI vs 1-FAZNI OHK • HIPOTEZA: • 2-FAZNI SU MANJE SIGURNI U SPRJEČAVANJU ZAČEĆA • 2-FAZNI IMAJU VIŠE NUSPOJAVA, LOŠIJU KONTROLU CIKLUSA I SLABIJU STOPU NASTAVKA UZIMANJA • randomizirane kontrolne studije u primjeni 2- i 1- faznih OHK s kontracepcijskim ciljem(prema COCHRANE SMJERNICAMA) • samo jedna studija zadovoljava kriterije metaanalize (djelomično)
Cochrane analiza randomiziranih kontroliranih studija2-FAZNI vs 1-FAZNI OHK • 533 ciklusa uzimanja (116 randomiziranih ispitanica)(Orto 10/11) • 10 pilula (35µg EE + 500µg noretindrona) + • 11 pilula (35µg EE + 1000µg noretindrona) • 411 ciklusa uzimanja (117 randomiziranih ispitanica) (Loestrin) • (30µg EE + 1500µg noretindron acetata) • NEMA STATIST. ZNAČAJNE RAZLIKE • U STOPI INTERMENSTRUALNOG KRVARENJA • u stopi pojave amenoreje • u stopi prekida uzimanja uzrokovanog inadekvatnom s regulacijom ciklusa • ZAKLJUČAK: 1-FAZNI PREPARATI SU BOLJI IZBOR
Cochrane analiza randomiziranih kontroliranih studija2-FAZNI vs 3-FAZNI OHK • HIPOTEZA: • BI-FAZNI IMAJU VEĆU STOPU INTERMENSTRUALNIH KRVARENJA OD TRI-FAZNIH OHK • randomizirane kontrolne studije u primjeni 2- i 3- faznih OHK s kontracepcijskim ciljem(prema COCHRANE SMJERNICAMA) • samo dvije studije zadovoljavaju kriterije
Cochrane analiza 2 randomizirane kontrolirane studije2-FAZNI vs 3-FAZNI OHK • 1. STUDIJA: • 1 BI-FAZNI PREPARAT 50-50µg EE + 50-125µg LNG (11d + 10d) vs • 1 BI-FAZNI PREPARAT 30-40µg EE + 150-200µg LNG (7d + 14d) vs • 1 TRI-FAZNI PREPARAT 20-50-30EE + 50-50-125 LNG) (7d + 7d + 7d) • stopa ispitanica s neurednim krvarenjem jednaka je kod ispitanica sve tri skupine Obje se studije, zbog velike proporcije “izgubljenih” ispitanica u follow up periodu, nakon randomizacije, mogu smatrati samo opservacijskim studijama
Cochrane analiza 2 randomizirane kontrolirane studije2-FAZNI vs 3-FAZNI OHK • 2. STUDIJA: • 1 BI-FAZNI PREPARAT (35-35µg EE + 500-1000µg noretindrone – Ortho 10/11) vs • 1 TRI-FAZNI PREPARAT (sa 30-40-30 µgEE + 50-75-125µg LNG - Triphasil) vs • 1 TRI-FAZNI PREPARAT (sa 35-35-35µgEE + 500-750-1000 noretindrone – Ortho 7/7/7 • BI-FAZNA skupina imala je statistički značajno više intermenstrualnih krvarenja nego TRI-FAZNAskupina s različitim gestagenom (LNG) • Ortho10/11 skupina imala je statistički značajno više ciklusa bez prijelomnih krvarenja nego Triphasil skupina • BI-FAZNA skupina u usporedbi s TRI-FAZNOM skupinom s istim gestagenom (noretindronom) imala je sličnu stopu ciklusa s intermenstrualnim krvarenjima, kao i stopu ciklusa bez prijelomnih krvarenja
Cochrane analiza 2 randomizirane kontrolirane studije2-FAZNI vs 3-FAZNI OHK ZAKLJUČAK: • Usporedba dva tri-fazna OHK (jedan s LNG, drugi s noretindronom)pokazuje daleko bolju kontrolu ciklusa u ispitanica koje koriste OHK sa LNG • TIP GESTAGENA VAŽNIJI JE NEGO FAZIČNOST OHK PREPARATA
Cochrane analiza randomiziranih kontroliranih studijaVRSTA PROGESTERONA u E+P OHKI UTJECAJ NA NUSPOJAVE IPOUZDANOST • MEĐUSOBNA KOMPARACIJA KONVENCIONALNO PRIMJENJENIH • MONO-, BI-, i TRI- FAZNIH NISKODOZNIH E+P OHK ovisno o generaciji gestagena kojeg sadrže (1., 2. i 3. generacije) • s fiksnom dozom EE, kako slijedi: • 1-FAZNI + GEST 2. generacije vs 1-FAZNI + GEST 1. generacije • MULTI-FAZNI + GEST 2. generacije vs MULTI-FAZNI + GEST 1. generacije • 1-FAZNI + GEST 3. generacije vs 1-FAZNI + GEST 1. generacije • MULTI-FAZNI + GEST 3. generacije vs MULTI-FAZNI + GEST 1. generacije • 1-FAZNI + GEST 3. generacije vs 1-FAZNI + GEST 2. generacije • MULTI-FAZNI + GEST 3. generacije vs MULTI-FAZNI + GEST 2. generacije
Cochrane analiza randomiziranih kontroliranih studijaVRSTA PROGESTERONA u E+P OHKI UTJECAJ NA NUSPOJAVE IPOUZDANOST NAJČEŠĆI UZROK PREKIDA UZIMANJA = loša kontrola ciklusa) • ZAKLJUČAK: • Prekid uzimanja E+P OHK s gestagenima 2. generacije statistički je znatno rjeđi nego u E+P OHK s gestagenima 1. generacije(LNG se bolje podnosi od noretisterona) • Prekid uzimanja E+P OHK s gestagenima 3. generacije statistički je znatno rjeđi ne go u E+P OHK s gestagenima 2. generacije(Gestoden izaziva manje krvarenja od LNG-a)
Cochrane analiza randomizirane kontrolirane studije4-FAZNI vs 1-FAZNI OHK • 4-fazni ESTRADIOL-VALERAT + DIENOGEST • 2 TBL; 3 mg E2-V • 5 tbl; 2 mg E2-V + 2 mg dineogest • 17 tbl. 2 mg E2-V + 3 mg dineogest • 2 tbl. 1 mg E2-V • 2 tbl. PLACEBO • 1-fazni 20 g EE + 100 g LNG • Jedna studija (804 ispitanice) ispunjava kriterije za metaanalizu • REZULTATI: • Podjednaka učestalost neurednog intracikličkog krvarenjauobje skupine • Manje česta, manje obilna i kraća prijelomna krvarenja u 4-fazne skupine • ZAKLJUČAK: • 1-FAZNI OHK (sa 30 g EE) PRVI IZBOR za “first-users”!! • 4-fazni su SKUPLJI, KOMPLICIRANIJI ZA UZIMANJE
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU – KONVENCIONALNA UPOTREBA - ČINJENICE -1- • nema sigurnih dokaza da 1-fazni OHK rjeđe izazivaju neuredna krvarenja od 2-faznih • postoje naznake kako 3-fazni kontraceptivi izazivaju manje neurednih krvarenja od mono-faznih • nema dokaza da OHK različitih proizvođača i sastava rezultiraju znatnim poboljšanjem regulacije ciklusa • premda neke nekontrolirane studije impliciraju smanjenje neurednih krvarenja nakon promjene preparata, krvarenja mogu postati rjeđa ukoliko se preparat s kojim je započeto, uzima u KONTINUIRANOM REŽIMU.
KAKO ĆEMO POSTUPITI KOD NEUREDNIH KRVARENJA UZ PRIMJENU CIKLIČKIH E+P OHK? • ≤ 3 mjeseca: savjet, potpora, informiranost → UPORNOST • povlačenje u prva 3 mj. (Th: NIHIL) • ukoliko se krvarenje pojavi pred kraj pakovanja → stanka 7dana, te započeti novo pakovanje • koristiti gestagene sa dužim poluživotom • LNG, norgestimat, gestoden, drospirenon • perzistira nakon 3 mjeseca; • E2 a 2mg/dan kroz 7 dana (bilo kada, više puta) • bolje nego korištenje OHK sa više EE • E+P vag. ring • manja šansa za krvarenje zbog “preskočene” pilule • konstantniji hormonski nivoi nego kod oralnog uzimanja (NEDOKAZANO)
PAŽNJA ! • udvostručivanje doze OHKnije preporučeno s ciljem smanjenja učestalosti neurednog krvarenja (+rizik nuspojava)
PRODUŽENI ili KONTINUIRANI ALTERNATIVNI REŽIMI UZIMANJA OHK KONVENCIONALNI Evolucijski gledano, broj menstruacija u životu žene porasao je od predpovijesti do danas sa 50 na 450!! CILJ: - znatno smanjiti ili čak ukinuti pojavu menstruacije u životu žene - minimalizirati oscilacije u hormonskom miljeu izazvane “pill-free” intervalom - ↓ vjerojatnost za nekonzistetnost uzimanja - ↓nuspojave
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU OBRAZAC KRVARENJA UZ PRODUŽENI REŽIM UZIMANJA PRODUŽENI REŽIM (4 ciklusa; 84/7) KONVENCIONALNI REŽIM (13 ciklusa; 21/7) 1 GODINA Wiegratz I. et al. Effect of extended-cycle regimen with an oral contraceptive containing 30 mcg ethinylestradiol and 2 mg dienogest on bleeding patterns, safety, acceptance and contraceptive efficacy. Contracpetion 84 (2011) 133-143
KOVENCIONALNI vs PRODUŽENI REŽIM UZIMANJA (E+P)BROJ DANA INTRACIKLIČKOG KRVARENJA/SPOTTINGA U PRVOJ GODINI UZIMANJA Wiegratz I. et al. Effect of extended-cycle regimen with an oral contraceptive containing 30 mcg ethinylestradiol and 2 mg dienogest on bleeding patterns, safety, acceptance and contraceptive efficacy. Contracpetion 84 (2011) 133-143
KOVENCIONALNI vs PRODUŽENI REŽIM UZIMANJA (E+P)UKUPAN BROJ DANA KRVARENJA (REGULARNOG I NEREGULARNOG) U PRVOJ GODINI UZIMANJA Wiegratz I. et al. Effect of extended-cycle regimen with an oral contraceptive containing 30 mcg ethinylestradiol and 2 mg dienogest on bleeding patterns, safety, acceptance and contraceptive efficacy. Contracpetion 84 (2011) 133-143
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU KONTINUIRANI i PRODUŽENI REŽIM UZIMANJA • ↑učestalost neurednih krvarenja/spottinga • >50% (do 86%!) u inicijalnih 0-3mj. uzimanja • naglašenije sa EE • 10-20% u periodu od 10-12 mj. uzimanja • ↓ukupni broj dana regularnog krvarenja (!!)
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU s KONTINUIRANIM ILI PRODUŽENIM E+P OHKŠTO ČINITI? • ukoliko se krvarenje dogodi nakon prvih 21 dana uzimanja tbl., tada prekinuti na 3 dana(dozvoliti prijelomno krvarenje) i potom započeti s novim pakovanjem kontinuirano. • Isti postupak može se ponavljati višekratno. • preduvjet za kontracepcijsku sigurnost;-da je prije prekida (pauze) uzimala barem 21 tbl. kontinuirano, bez prekida
TERAPIJSKA ZABLUDAu svezi s LIJEČENJEM, NEUREDNIH KRVARENJA UZ KONTINUIRANU ILI PRODUŽENU E+P OHK • DoksiciklinNIJE efikasan u smanjenju neregularnih krvarenja kod KONTINUIRANOG Ili PRODUŽENOG režima uzimanja OHK* • inhibira matrix-metaloproteinazu (MMP), enzim važan u degradaciji endometrija • *Kaneshiro B, Edelman A, Carlson N, Morgan K, Nichols M, Jensen J. Treatment of unscheduled bleeding in continuous oral contraceptive users with doxycycline: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;115(6):1141.
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU – ČINJENICE u svezi s KONTINUIRANIM ILI PRODUŽENIM E+P OHK • OHK sa 30µg EE ima manje neurednih krvarenja u prvoj godini uzimanja od OHK sa 20µg EE (35,5 vs 47,4%)* • kontinuirana primjena E+P OHK sa noretindron-acetatom (1000µg) rezultira s manje neurednih krvarenja nego OHK koji sadrži LNG (100µg)** • promjena doze gestagena (LNG) uz istu dozu EE ne utječe na pojavnost neurednih krvarenja • POSTUPAK → promjena doze EE ()i/ili promjena tipa GESTAGENA
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU GESTAGENSKU KONTRACEPCIJU(P OHK) • NAČELO: svakodnevno uzimanje bez prekida za prijelomno krvarenje • 40-50% ipak ima prijelomna krvarenja • 40% ima iregularna krvarenja • 10% amenoroičnih • svaki dan u isto vrijeme → ↓rizik iregularnih krvarenja • bolje promijeniti način kontracepcije nego suplementirati estrogene !!
NEUREDNA KRVARENJA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU – GESTAGENSKA KONTRACEPCIJA (P OHK) • TERAPIJA iregularnih krvarenja; (??) • PRIVREMENO ESTROGENI (ukoliko ne postoji kontraindikacija!!) • niske doze mifepristona (RU486) (50-100 mg) • ZAKLJUČAK: • bolje promijeniti način kontracepcije nego suplementirati estrogene !!
ZAKLJUČNO O NEUREDNIM KRVARENJIMA UZ ORALNU HORMONSKU KONTRACEPCIJU • NE IZISKUJU DALJU OBRADU AKO SE JAVE UZ: • početak korištenja OHK • gestagensku kontracepciju (do 40%) • produženi i kontinuirani režim uzimanja (>50%) • učestala neuredna krvarenja i prije primjene OHK • MENORAGIJA - dijagnostički razjašnjena (isključenje organskog uzroka) • prethodno isključenu cervikalnu (PAPA) i zdjeličnu patologiju • period tolerabilnosti 6 mjeseci • nakon toga OBRADA (cervicitis, polipi, miomi...)
MISLITI NA... • provjeru konzistentnosti uzimanja (svaki dan, u približno isto vrijeme) • neredovitost → 60-70% ↑RR za pojavu neregulranog krvarenja • MOGUĆE INDIVIDUALNE SPECIFIČNOSTI U: • bioraspoloživosti, farmakokinetici (enteralna apsorpcija, metabolizacija, ekskrecija...) • pušenje/nepušenje • sistemske bolesti (jetra) • ev. interakcije s ostalim lijekovima...
ZAKLJUČCI • Poremećaj menstruacijskog ciklusa najčešća je nuspojava OHK, pa time i uzrok odustajanja od uzimanja OHK • Iregularna krvarenja (ili amenoreja) ne umanjuju kontracepcijsku sigurnost (savjet korisnicama) • Ukoliko su uporna isključiti patologiju ili trudnoću • adekvatno savjetovanje korisnica (apelirati na strpljenje) + INDIVIDUALIZACIJA odabir metode
ZAKLJUČCI • Nuspojave OHK su neizbježne, ali tolerabilne. • Mogu se minimalizirati • Možemo naučiti korisnice da se s njima bolje nose • Potrebe i očekivanja pacijentica su različite i mijenjaju se. • izbor metoda također; • Novi hormoni (E i P) • Nove formulacije i sastav • Novi režimi korištenja (produženi, kontinuirani) BUDIMO U KORAK S TIM PROMJENAMA!!