LA FERTILITE MASCULINE EST-ELLE VRAIMENT MENACEE PAR L’ENVIRONNEMENT ?

1. LA FERTILITE MASCULINE EST-ELLE VRAIMENT MENACEE PAR L’ENVIRONNEMENT ? Daniel COLLEU Laboratoires de Biologie Réunis Clinique Mutualiste La Sagesse 35000 RENNES 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

2. LA FERTILITE MASCULINE EST-ELLE VRAIMENT MENACEE PAR L’ENVIRONNEMENT ? 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

3. Quels sont les signes observés • Fertilité masculine évaluée par le spermogramme. • L’homme produit aujourd’hui en moyenne moitié moins de spz que son grand-père au même âge • Années 30, la concentration en spermatozoïdes était estimée à 120 M spz/ml (Hotchkiss- 1938) • 1974 (Nelson): 1ère alerte: 69 M/ml • 1992: étude Danoise (Carlsen E) qui compile les résultats de plusieurs équipes entre 1966 et 1991: on serait passé de 100 à 50 M entre 1940 et 1990 mais grande variabilité suivant les pays: 50 M au Danemark et 80 M en Finlande, en France on est toujours à 63 M en 1992 • Nieschlag: étude portant sur 29 professions (2054 hommes): diminution du nombre de spermatozoïdes chez les agriculteurs, peintres, vernisseurs. • Consensus sur l’existence d’une détérioration de la production spermatique entre 1940 et 1990 avec une stabilisation depuis… • Dégradation qualitative (mobilité, Formes normales) plus difficile à mettre en évidence • Autres faits: augmentation des modifications de l’appareil génital mâle: cancer testicules, cryptorchidies, hypospadias. • Bilan de l’Agence de Bio Médecine: 60% d’ICSI en 2006 • Causes?? 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

4. Diminution de la concentration spermatique Léniaud.L, Lévy.R 2008 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

5. Répartition des patients en fonction de la concentration en spermatozoïdes 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

6. Pourquoi l’environnement • Evident aujourd’hui • Causes génétiques écartées: temps trop court pour observer des variations génétiques. • Quelques observations: féminisation des truites en aval des usines de traitement des eaux usées • Alligators en Floride: anomalies de l’appareil reproducteur, féminisation • Ouvriers des champs de coton en Chine: protéine contenue dans la graine de coton: le gossipol a ensuite donné lieu à des recherches dans la mise au point d’un contraceptif masculin • L’hypothèse la plus probable: pollution chimique 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

7. PRINCIPAUX TYPE DE POLLUANTS • Produits chimiques agricoles: pesticides • Industrie chimique: PVC • Métaux lourds: plomb, mercure • Produits à usage domestique: peintures, produits d’hygiène, cosmétiques. Populations exposées • Personne n’y échappe mais exposition plus ou moins importante • professions très exposées: usines de fabrication, agriculteurs • Risques domestiques 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

8. agents intervenants • Les pesticides • Phtalates • PCB ou pyralène (DIOXINE) • xénoestrogènes • Métaux lourds 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

9. Modes de contamination 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

10. Modes de contamination 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

11. Les pesticides • Comprennent les insecticides, les herbicides et les fongicides. • Stérilité chez l’animal déjà démontrée (Torkelson 1961) • L’exemple le plus connu est le DDT (insecticide) interdit depuis de nombreuses années (mais vient d’être à nouveau autorisé par l’OMS pour son efficacité dans la lutte contre le paludisme). • Noms tout aussi connus (herbicides): « roundup », lindane. • Egnatz (1980) étude sur 1500 planteurs de banane au Costa Rica qui présentaient tous des azoospermies ou des OAT sévères. Wharton (1977) avait trouvé les mêmes effets chez les employés des usines de production. Ratcliffe (1987) à Hawaï dans les cultures de papaye. Abell (2000): travailleurs agricoles exposés à une douzaines de pesticides, plus le temps d’exposition est long et plus l’effet sur les caractéristiques du sperme sont importantes. Oliva (2001): différence significative sur le nombre, la mobilité et les formes normales entre les patients exposés et les patients non exposés. • Même si les doses sont inférieures à celles démontrée par Torkelson, on observe des effets dus à la durée d’exposition • Juhler (1999), relation entre l’absence de pesticides et la qualité du sperme chez les agriculteurs BIO. • Exemple particulier du DBCP: interdit depuis 1977, Eaton (1986) observe une azoospermie suivie pendant 7 ans car action sur la spermatogonie, à un moindre degré il observe des altération du nombre, de la mobilité et des formes normales. Ce produit attaque aussi la cellule de sertoli, sans effet sur la cellule de Leydig malgré un abaissement de la Testostérone. Agit par absorption cutanée ainsi que l’ingestion ou l’inhalation. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

12. PHTALATES • Phtalates très utilisés car beaucoup d’applications industrielles, fabrication des vynils présents dans les revêtements de sols, murs. Contact avec les aliments (emballages) mais aussi dans les parfums, les cosmétiques, laques, vernis. • Risque d’ingestion, d’inhalation, de contact dermique. • Très vite métabolisés, ½ vie très courte de l’ordre de 1 jour • Murature (1987), Rozati (2002), Duty (2003-2004), Hauser (2008), tous montrent une diminution du nombre de spermatozoïdes et parfois la mobilité et la morphologie. • L’exposition aux phtalates conduit à une altération de la fonction Leydigienne chez l’humain • La relation entre l’exposition et les paramètres spermatiques n’est pas évidente car on mesure toujours les métabolites retrouvés dans l’organisme et ce ne sont pas toujours de bons marqueurs et ne témoignent pas exactement de la dose de toxique reçu • Il y aurait aussi des différences suivant que l’exposition soit faible ou importante, longue ou courte. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

13. PCB ou pyralène (DIOXINE) • présents dans tout l’écosystème, très utilisés dans l’industrie sous forme de mélanges, propriétés isolantes (transformateurs électriques) et aussi peintures, encres, PVC. • Utilisation réduite pendant les années 70 et interdite depuis 1987, ils demeurent un contaminant de l’environnement, stables et peu biodégradables, classés parmi les polluants les plus persistants. • Ont été retrouvés dans l’air, l’eau, les sédiments marins, les poissons. • La contamination se fait par l’ingestion de nourriture contaminée (viande, poissons) soit 90% de l’exposition. • Affinité pour les graisses, s’accumulent tout au long de la chaîne alimentaire • Études: Guo, Lancet (2000): contamination à une grande échelle à Taïwan en 1979 par ingestion d’huile contaminée, diminution de la mobilité et des F Nles. Dallinga (2002) montre que ce sont les métabolites qui sont nocifs car les paramètres spermatiques sont corrélés avec les dosages de métabolites retrouvés et non pas l’exposition. Rozati (2002):présence de PCB dans tous les spermes infertiles et pas dans les spermes témoins. Richtoft (2003), Hsu (2003):retrouve les effets 20 ans après l’empoisonnement 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

14. MECANISMES D’ACTION • Effets sanitaires complexe • Activité anti androgénique du DDE(produit de dégradation du DDT) • Perturbateurs endocriniens: effet oestrogénique. • Action par effet agoniste ou antagoniste. • Modifie le transfert du cholestérol dans les mitochondries (cas du roundup et du lindane): en bloquant l’expression d’une protéine qui régule le transfert du cholestérol dans la mitochondrie, in vitro les cellules de Leydig sécrètent moins de testostérone. • Effets biologiques faibles plusieurs milliers de fois moins que les hormones mais tonnages utilisés importants 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

15. Tonnages utilisés(comité de la prévention et de la protection) 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

16. Rôle des xénoestrogènes sur ladiminution de la fertilité masculine 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

17. Rôle des xénoestrogènes sur ladiminution de la fertilité masculine 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

18. Tableau des différents perturbateurs endocriniens 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

19. Conséquences mesurables 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

20. recommandations 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

21. Prévenir les risques • SEVESO:le 10 Juillet 1976, explosion d’un réacteur chimique : rejet de dioxine • Directive Européenne qui identifie les sites à risque, évolutive (SEVESO II) • 2 catégories de sites: « seuil haut »: 670 établissements et « seuil bas »: 543 établissements en France 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

22. Les phytoestrogènes • Présentes dans certaines plantes (soja) • Activité hormonale très faible • Polémique sur l’utilité de ces composés dans les traitements de substitution hormonale 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

23. Plomb • Travailleurs exposés au plomb: Lancranjan (1975) – Cullen (1983) - Cunningham (1986)- Ronis (1998): réduction de la spermatogénèse chez les hommes présentant un taux élevé de plomb dans le sang. • Tend à être totalement supprimé, carburants: arrêt • Batteries • Peintures: anciennes habitations • Composition du cristal (verres, céramiques) • Diminution des risques de contamination. • Risques: exposition du fœtus à des doses faibles • Conséquences observées: fertilité réduite, diminution de la concentration spermatique • Mécanisme d’action: Hauser (2008): agit à différents niveaux de l’appareil reproducteur, peut induire des anomalies chromosomiques mais les observations en clinique humaine sont moins catégoriques que les observations faites lors d’expérimentations animales 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

24. mercure • Poissons: graisse, en particulier des carnivores qui mangent les autres poissons. Accumulation croissante. • Certaines bactéries transforment le mercure en un produit plus toxique le méthyl-mercure qui s’accumule aussi dans les graisses des poissons. • La consommation de poisson constitue la principale source de contamination alimentaire par l’homme par du méthyl mercure. • Conséquence, les poissons présentés comme étant meilleurs pour la santé sont aussi parfois les plus contaminés car ont une croissance lente (plusieurs années) et donc plus concentré en mercure. • Toxique pour le système nerveux central, en particulier pendant le développement in utéro et pendant la petite enfance. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

25. NUTRITION Liénaud l, Lévy R 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

26. TABAC - ALCOOL • Tabac: Jensen TK (2004): :1770 hommes dans 5 pays Européens, exposés in utéro: qualité du sperme diminuée. • Alcool est une toxine de la cellule de Leydig responsable de la sécrétion de l’hormone mâle: la testostérone. • Drogues. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

27. Organismes de veille • Etats-Unis: EnvironmentalProtectionAgency: 85000 composés chimiques enregistrés + 1000 à 2000 nouveaux chaque année • Europe: parlement Européen adopte (12/2006) la réglementation « REACH »: programme de régulation de la mise sur le marché des produits chimiques • France: comité de la prévention et de la précaution créé le 30 Juillet 1996, saisi le 19 juillet 2000 par le ministre de l’environnement sur les effets sanitaires liés à la présence de produits sanitaires dans le sol et autres milieux en contact avec l’homme • AFSSA: agence Française de sécurité sanitaire des aliments. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008

28. Conclusion • Evidence entre exposition importante et effets négatifs sur la qualité du sperme mais besoin de bio-marqueurs pour définir le seuil de toxicité. • Le lien entre l’exposition et les effets est rendu difficile par la complexité des mélanges; pas de toxicité individuelle mais effets majorés par le mélange. • Environnement de proximité: on peut agir mais environnement indépendant de notre volonté: « injustice environnementale ». • Des mesures destinées à limiter les polluants existent • Prudence concernant la baisse de fertilité de l’homme au cours du temps (diminution du nombre de spermatozoïdes), la stabilisation observée correspond peut-être à une plus grande homogénéité dans la mesure et la courbe pourrait être dissociée en 2 périodes: avant et après 1970. • Nécessité d’une meilleure connaissance des effets de l’exposition à des doses faibles pendant le développement précoce, le fœtus est plus vulnérable et des doses faibles sont actives. • Le devenir des pesticides dans l’environnement et les effets sur la santé doivent être une priorité des pouvoirs publics: homologation / retrait après expertise des risques. 2ème journée de l'association AMPhore - Nantes 18/10/2008