BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI ACE İNHİBİTÖRLERİ

1. BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJIACE İNHİBİTÖRLERİ Dr. Şehsuvar Ertürk Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2. Hedef • ACE inhibitörlerinin (ACEi) kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesini önlediğine dair bilimsel kanıtları hatırlamak • KBH, hipertansiyon ve özellikle de proteinürisi olan hastalarda ACEi kullanılması gerektiğini bilmek

3. O zamanlar henüz Olric yoktu,her şey bu kadar açık ve seçik, bir bakıma da karmaşık değildi..Oğuz Atay, Tutunamayanlar, 1970

4. KBH Prevalansı(genel toplumda)

5. RRT uygulanan hasta sayısı 2005 Tüm dünyada 1.1 milyon hasta 2015 Yıllık RRT harcaması >1.4 Trilyon YTL

6. Komplikasyonlar Normal Artmış risk Hasar GFR Böbrek yetmezliği SDBY Ölüm

7. KBH-küresel ekonomik yük Progresyonda %30 azalma 100 milyar YTL / yıl

8. KBH ve kardiyovasküler hastalığın evreleri SDBY KKY KBY (GFR ) ASKH kompl. Proteinüri ASKH, SVH HT, DM HT, DM Yaş Yaş KBH Kardiyovasküler hastalık Son dönem İlerleme Başlangıç Artmış risk

9. KBH-Kardiyovasküler hastalık • Sol ventrikül hipertrofisi Evre 3-4 KBH: %56-68 Aktaş B, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 101:c190-c197, 2005 HD hastaları: %75-90 Kutlay S, et al. (Abstract). EDTA 2005 Ertürk Ş, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996

10. Renal hasarın progresyonu • Kronik böbrek hastalığı doğal olarak progresyon gösterir Hayvan deneylerinde %100 İnsanlarda %87 • Tüm etyolojik sebeplere bağlı kronik renal hastalıkta ortalama GFR azalması 4 mL/dk/yıl

11. Progresyon sebepleri • Renal maladaptasyona bağlı Hipertansiyon Proteinüri Glomerüler kapiller hipertansiyon Glomerüler hipertrofi Diyet protein, fosfat, tuz fazlalığı Dislipidemi Trombojenik faktörler • Progressif renal fibrozise bağlı AII; TGF-beta, Osteopontin, FGF, PDGF

12. Progresyona yönelik önlemler • Etkinliği kesin kanıtlanmış olanlar Sıkı kan şekeri kontrolü (DM) Sıkı kan basıncı kontrolü RAAS Blokajı (ACEi/ARB)

13. Brenner, Meyer, Hostetter Renal hasar (5/6 nefrektomi) Protein kısıtlaması ACEi SNGFR Pgc FGS HT Proteinüri

14. Normal sıçanlara AII infüzyonu Pgc Proteinüri FGS ACEi-Renoprotektif (Pgc Proteinüri FGS ) Subtotal nefrektomi Streptozotocin-DM Radyasyon nefriti Obstrüktif nefropati Yaşlanmaya bağlı FGS Böbrek hasarı fizyopatolojisinde RAAS

15. Böbrek hasarı ilerlemesinde RAAS blokajı 1980 • Hemodinamik Non-hemodinamik • AII Diğer Angiotensinler Aldosteron

16. Anjiotensinojen Endopeptidaz Renin Prorenin Chymase Angiotensin I Bradikinin Subs. P Non-ACE ACE Enkephalin Cathepsin G Angiotensin II İnaktif fragmanlar AT1 AT2 Diğer AIII (2-8) AIV (3-8) A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon Aldosteron Hücre büyümesi Na+ reabsorp. Antioksidan etki Susama Apoptosis? ADH sekresyonu Hücre büyümesi Volpe M: JASN 13:S173-S178, 2002

17. AII/Hemodinamik olmayan etkiler Proteinüri Apoptozis Hücre büyümesi (Proliferasyon-Hipertrofi) ROS NO sentez indüksiyonu Angiotensin II inhibisyonu Sitokin/Kemokin Metabolik etkiler indüksiyonu Kollajen sentez artışı yıkım azalışı Wolf G: Nephron Physiol 93:3-13, 2003

18. AIII Renal hücreler İnflamatuvar hücreler Aktivasyon TGF-beta Fibronektin MCP-1 Kemotaksi Hücre büyümesi ECM artışı İnflamatuvar yanıt Renal Hasar Ruiz-Ortega M: Hypertension 38:1382, 2001

19. Angiotensin IV / AT4r(?) • Doku hasarı ve AII artışında oluşumu artar • Protrombotik ve fibrojenik (VSMC ve endotelyal PAI-1 indüksiyonu) (AT4R-IRAP)

20. Angiotensin (1-7) • AII’nin vazokonstriktör, protrombotik, su ve sodyum retansiyonu etkilerine zıt/dengeleyici etki gösterir. (mas protoonkojen reseptör)

21. ARB-dezavantajlar • AT2 reseptörlerinin olumsuz etkileri de vardır. NF-kB artışı ile proinflamatuvar yolakların uyarılması • AT2R blokerlerinin antiinflamatuvar etkileri vardır ve renal hasarı azaltırlar. Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005

22. ARB-dezavantajlar Yüksek AII düzeyleri AT2 reseptörleri üzerinden fizyopatolojik yolakların aktivasyonu AIII artışı AIV artışı

23. ACE/ACE2 dengesi A I ACE ACE2 A II A (1-9) Endo (Nepr) A (1-7) ACE2 ACE ACE A (1-5)

24. ACEi-üstünlükler • AII oluşumunu azaltır • AIII ve AIV oluşumunu da azaltır • Plazma ACE2 düzeyini arttırır (ARB’nin etkisi daha az) • A(1-7) oluşumunu arttırır (ARB etkisiz) • A(1-7) yıkımını azaltır A(1-7) blokajı lisinoprilin antihipertansif etkisini azaltır Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005 Ferrario CM, et al: Kidney Int 68:2189-2196, 2005

25. ACEi-üstünlükler • Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası ACEi, en az ARB veya kombinasyon kadar glomerüler PAI-1 azalması sağlıyor. • Sıçanlarda streptozotosin-DM modelinde ACEi renal VEGF düzeyini azaltırken ARB etkisiz. • Glomerülonefritli hastalarda ACEi, renal MMP aktivitesini azaltırken, ARB’ler etkisiz. Ma L-J, et al: J Am Soc Nephrol 16:966-976, 2005 Kakizawa H, et al: Horm Metab Res 36:458-64, 2004 Lods N, et al: J Am Soc Nephrol 14:2861-2872, 2003

26. ACEi-üstünlükler • Obez Zucker sıçanlarda (Tip 2 DM, HT, Obezite modeli) ACE proteinüri ve kan basıncına ARB’den daha etkin. TGF-b1 sunusuna etkileri farksız. • Sıçanlarda uranil nitrat ve subtotal nefrektomi modellerinde ACEi, progresyon, kan basıncı ve proteinüri üzerine ARB’den anlamlı olarak daha fazla etkin Gonzalez-Albarran O, et al: Am J Hypertens 16:979-985, 2003 Appenroth D, et al: Exp Toxicol Pathol 54:359-66, 2003

27. ACEi-üstünlükler • Yüksek doz kullanımda ACEi glomerülosklerozu geriletebilir! Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası yüksek doz enalapril ile Glomerüloskleroz, tübülointersitisyel ve vasküler hasar geriliyor, Glomerüler volüm azalıyor. Adamczak M, et al: J Am Soc Nephrol 14: 2833-2842, 2003

28. ACEi-üstünlükler • Sıçanlarda transplantasyon sonrası nefropati modeli (Fisher 344 Lewis) Trandolapril Greft fonksiyonlarının normale dönmesi Proteinüride azalma MCP-1 sunusu ve T lenfosit infiltrasyonu azalması Yapısal değişikliklerde sabitlenme Noris M, et al: Kidney Int 64:2253-2261, 2003

29. ACEi-klinik uygulamalar-1 • Collaborative Study Tip 1 DM; Proteinüri>500 mg/gün Kaptopril Aşikar nefropatinin SDBY’ne ilerlemesi riski %50 azalma Lewis EJ, et al: N Eng J Med 329:1456-1462, 1993

30. ACEi-klinik uygulamalar-2 • European Microalbuminuria Captopril Study Group Tip 1 DM; mikroalbüminüri; kaptopril Aşikar nefropati riski %70 azalma Viberti G: JAMA 271:275-279, 1994

31. ACEi-klinik uygulamalar-3 • BENEDICT Tip 2 DM+HT+Normoalbüminüri 1204 hasta Trandolaprille plasebo ve verapamile göre, mikroalbüminüri gelişme riski anlamlı olarak azalıyor (RR:0.39, p=0.01) Ruggenenti P, et al: N Eng J Med 351:1941-1951, 2004

32. ACEi-klinik uygulamalar-4 • HOPE-Micro-HOPE Tip 2 DM+HT+Normo-mikroalbüminüri 3577 hasta Ramipril Aşikar nefropati gelişme riski %24 azalma HOPE Study Investigators: Lancet 355:253-259, 2000

33. ACEi-klinik uygulamalar-5 • AIPRI (ACEi in Progressive Renal Insufficiency) Non-DM KBY; Benazepril/Plasebo 2xKre veya diyaliz gereksinimi %53 azalma Maschio G, et al: N Eng J Med 334:939-945, 1996

34. ACEi-klinik uygulamalar-6 • REIN (Ramipiril Efficacy in Nephropathy) Non-DM, Ramipril/Konvansiyonel tedavi ACEi, >3 g/gün proteinüri olanlarda, Proteinüri, 2xKre ve SDBY riskini %50 azaltmış, Başlangıçta ramipril alanlarda 36 ay sonunda SDBY gelişmemiş. The Gisen Group: Lancet 349:1857-1863, 1997

35. ACEi-klinik uygulamalar-7 • AASK Non-DM, 1094 zenci hasta; 3.8 yıl izlem Ramipril/Beta bloker/KKB Bazal proteinüri ve proteinüride ilk 6 aydaki azalma GFR değişikliğinin en önemli belirleyicisi ACEi, GFR azalmasını önlemede üstün Wright JT, et al: JAMA 288:2421-2431, 2002 Lea J, et al: Arch Intern Med 165:947-953, 2005

36. ACEi-klinik uygulamalar-8 • Kronik allograft nefropati 100 çalışma-2494 hasta (Diyabetik nefropati) ACEi Renoprotektif Kasiske B, et al: Ann Intern Med 118:129-138, 1993

37. ACEi?? / ARB?? • Tip 1 DM, makroalbüminüri • 20 hasta, 8 hafta izlem • Benazepril-Valsartan Kan basıncı ve albüminüriye etkileri farksız Jacobsen P, et al: J Am Soc Nephrol 14-992-999, 2003

38. ACEi?? / ARB?? • CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, 199 hasta, 24 hafta izlem İdrar albümin/kreatinin oranında azalma: ACEi:%39 ARB:%24 Mogensen CE, et al: BMJ 321:1440-1444, 2000

39. ACEi?? / ARB?? • DETAIL Study (Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril) Niçin enalapril (kısa etkili)???? Tip 2 DM, Mikro-makroalbüminüri, GFR>70 ml/dk 250 hasta, 5 yıl izlem GFR azalması enalapril grubunda 3 ml/dk daha az (fark istatistiksel olarak anlamsız) Barnett AH, et al: N Engl J Med 351:1952-1961, 2004

40. ACEi?? / ARB?? • COOPERATE Non-DM nefropati (GFR 38 ml/dk; Proteinüri 2.5 g/gün) 263 hasta, 3 yıl izlem Trandolapril-Losartan Primer sonlanım noktasına ulaşım (2xKre veya SDBY) her ikisinde de %23 Nakao N, et al: Lancet 361:117-124, 2003

41. Böbreği koruma-özet

42. Kardiyovasküler koruma

43. Günümüzde KBH’de RAAS blokajı • Evre 2-5 KBH olan 619 hasta (Renal Research Institute-Chronic Kidney Disease: RRI-CKD) Bailie GR, et al: Nephrol Dial Transplant 20:1010-1015, 2005

44. Sonuç • RAAS, böbrek hastalığı oluşum ve ilerlemesinde anahtar rol oynamaktadır. • RAAS etkileri hakkındaki bilgilerimiz her geçen gün artmakta–bir bakıma da karmaşıklaşmakta-dır. • Mevcut bilgiler ışığında; nefropati ve proteinürisi olan tüm hastalara RAAS blokajı yapan ilaçların Tip 2 DM-aşikar nefropatili hastalar dışındakitüm nefropatilerde öncelikli olarak ACEi’nin verilmeye çalışılması, mantıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir.