1 / 34

PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE

PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE. Úvod Primární imunodeficity Diagnostika Jednotliné typy primárních imunodeficitů. ÚVOD. Jako imunodeficity se označují stavy, které jsou charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím Podle příčiny vzniku

indra
Download Presentation

PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE

  2. Úvod • Primární imunodeficity • Diagnostika • Jednotliné typy primárních imunodeficitů

  3. ÚVOD • Jako imunodeficity se označují stavy, které jsou charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím • Podle příčiny vzniku • Primární – vrozené poruchy genů, které kódují proteiny důležité pro funkci imunitního systému, jsou vzácné • Sekundární – získané během života, velmi časté

  4. PRIMÁRNÍ IMUNODEFICITY • Vázané na X chromozóm – chlapci častěji než dívky • Autozomálně recesivní • Autozomálně dominantní – vzácně, hereditární angioedém _____________________________________ Experimentální studium na zvířatech -spontánní mutace -zásah do genomu – genový „knock-out“, imbrední kmeny _______________________________________ Evropská skupina pro imunodeficience http://www.esid.org V ČR registr v Brně – prof. Licman

  5. Rozdělení primárních imunodeficitů podle toho, k jakému důsledku, pro imunitní systém, porucha vede: • Humorální imunodeficience, 70% • Buněčné a kombinované imunodeficience, 15-20% • Poruchy fagocytózy, 10% • Poruchy komplementového systému, 1-2% • Syndrom se zvýšenou lomivostí chromozómů • Defekty v apoptóze lymfocytů

  6. DIAGNOSTIKA • Vychází z údajů • Rodinné anamnézy • Osobní anamnézy • Klinického vyštření • Laboratorního vyšetření

  7. Rodinná anamnéza, zjišťuje se • Předčasná úmrtí v rodině • Pohlaví postižených osob – X-vázané onemocnění • Příbuzenské sňatky – autosomálně recesivní onemocnění • Postižení více členů rodiny- autosomálně dominantní onemocnění

  8. Osobní anamnéza • Náchylnost k infekcím, autoimunity, alergie, lymfoproliferace, nádorová onemocnění • Pokud deficit kompenzován, nemusí se klinicky projevit (…poruchy přirozených bariér) • Věk, kdy se porucha objeví • Kombinivané poruchy – záhy po narození • Protilátkové poruchy – po 6.měsíci • Poruchy fagocytózy a C – v dětství

  9. Klinické příznaky • První příznaky: neprospívání, růstová retardace, otitidy, bronchitidy, pneumonie, pyodermie, exémy, průjmy, soor, abscesy • Odpovídající léčba ATB - přesto progrese a komplikace

  10. Laboratorní diagnostika • Základní vyšetření – krevní obraz • Neutropenie-agranulocytóza, anemie – vrozené poruchy myeloidní řady • Počty trombocytů – Wiskottův-Aldrichův sy • Eosinofilie –těžký kombinovaný imunodeficit • Základní imunologické vyšetření • Koncentace imunoglobulinů, komplementu • Počty B-ly a jejich reakce na mitogeny, tvorba specifických Ab po očkování

  11. Základní imunologickí vyšetření • Průkaz autoAb – proti krevním elementům • Vyšetření buněčné imunity – T-ly CD4, CD8, NK, fagocytóza, oxidační vzplanutí, cidní testy • Specializovaná vyšetření – molekulárně genetická, průkaz mutace na chromozómech

  12. HUMORÁLNÍ IMUNODEFICIENCE • Brutonova agamaglobulinémie • Selektivní deficit IgA • Selektivní deficit podtříd IgG • Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství • CVID • Syndtom hyper IgM • Syndrom hyper IgE • Syndrom hyper IgD

  13. BRUTONOVA AGAMAGLOBULINÉMIE • První popsaná vrozená imunodeficience – 1952, pediatr O.Bruton • Vyzrávání B-ly v KD…Brutonova tyrozinová kináza (Btk) => mutace…zastaven vývoj B-ly v KD, pouze prekurzory • v PK nejsou B-ly, netvoří se Ab • Pacienti náchylní k infekcím (zvl. opouzdřené mikroorganismy) • Mutace X-chr…chlapci, v rodině <2% B-ly v PK • Výskyt 1: 50 000 – 100 000 • Projevy po 6.měsíci • Substituce IgG

  14. SELEKTIVNÍ DEFICIT IgA • Nejčastěji se vyskytující, Evropa 1: 500-700 (Japonsko 1: 18 000) • Hladina IgA max. 0,05 g/l, chybí sIgA • Příčina poruchy…HLA III.tř. • Defekt na úrovni kmenových buněk – přenos transplantací KD • Částečná náhrada sIgA – sIgM, sIgG (dolní dých. cesty) • Paceinti – autoimunity (celiakie), alergie (inhalační), nádorová onemocnění • Nelze použít substituce – slizniční preparát IgA není k dispozici, intravenózní Ig (stopy IgA)…anafylaktický šok

  15. SELEKTIVNÍ DEFICITY PODTŘÍD IgG • Samostatné deficity IgG1 – IgG4 (IgG1 vzácně) • V kombinaci s deficitem IgA (IgG2, IgG4) • PŘECHODNÁ HYPOGAMAGLOBULINÉMIE V DĚTSTVÍ • u kojenců • Opožděný nástup tvorby Ig • Normální počet B-ly • Spontánní úprava • CVID - později

  16. SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgM • Vzácné onemocnění, popsané r. 1960 • Vazba na X-chromosom • Defektní exprese ligandu pro CD40 (CD40L) • CD40 + CD40L…spolupráce T + B-ly při izotypovém přesmyku IgM na Ig ostatních tříd • v PK vysoké koncentace IgM, ostatní Ig chybí • Infekce, autoimunita proti krevním elementům (autoimunitní neutropenie)

  17. SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgE • Jobův syndrom • Různý genetický původ • Hluboké kožní abscesy, chronický exém • Infekce S.aureus, Cand. Albicans • Vysoká hladina IgE (až 10 000 UI/ml), eosinofilie • SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgD • Periodická horečka dánského typu • Opakované horečky, trvají 3-6 dní, zvětšené uzliny, bolesti břicha • Zvýšená sedimentace, CRP, IL-6, IgD, IgA • Mechanismus vzniku neobjasněn

  18. BUNĚČNÉ A KOMBINOVANÉ IMUNODEFICIENCE • Dvě základní skupiny • Těžké kombinované imunodeficity, SCID (Severe Combined Immunodeficiency) • X-SCID • Porucha ADA • SCID T- B- • SCID T- B+ • Di Georgův syndrom • Funkční poruchy T-ly, CID (Combined Immunodeficiency) • Poruchy v Ag prezentaci • Aktivační poruchy T-ly

  19. SCID • Heterogenní skupina, různé příčiny • Nejzávažnější formy imunodeficitů • Hoši i dívky mladší 2 let • Postiženy T i B-ly • Infekce i oportunními mikroorganismy, očkování živými vakcínami – vážné onemocnění • Není vyvinut thymus a sekundární lymf. orgány jen slabě • v PK méně než 20% T-ly • Bez léčby (transplantace KD) děti umírají do 1 roku • Výskyt 1: 50 000-100 000 porodů

  20. SCID • X-SCID – SCID vázaný na X-chr., polovina všech případů SCID • Pacienti chlapci, nemají T-ly a NK, počet B-ly normální, nejsou ale schopny produkovat Ab • Mutace v genu pro IL-2 ( u 2/3 nemocných) • Porucha adenosindeaminázy (ADA) • Deficit ADA…akumulace toxických produktů metabolismu purinů v lymfocytech …těžká lymfopenie • Autosomálně recesivní

  21. SCID • SCID T- B- • Chybí T i B-ly, většina buněk NK • Porucha v rekombinaci TcR a BcR • SCID T- B+ • Chybí T-ly, všechny buňky v PK jsou B-ly • 60% všech SCID • Většinou vazba na X-chr.

  22. SCID • Di Georgův syndom (CATCH 22) • Defekt v embryonálním vývoji 3. a 4. žaberní štěrbiny, což vede: • Absence nebo výrazná redukce thymu • Absence příštítných tělísek • Srdeční vady • Malformace obličeje • Mutace na 22.chromozómu • Hoši i dívky, poměrně častý – 1: 4000 • Projevy hned po narození – srdeční vada, křeče (nedostatek Ca), mentální retardace • U většiny pacientů nejsou projevy imunodeficience tak vážné, jak by se čekalo při absenci thymu – T-ly se vyvíjejí i mimo thymus a jejich počty se časem i normalizují • autoimunita

  23. CID – kombinované defekty imunity, funkční poruchy T-ly • Heterogenní skupina onemocnění • Normální nebo mírně snížené počty T-ly • Funkční poruchy T-ly • Klinické projevy nastupují později než u SCID • Dva typy onemocnění • Poruchy v antigenní prezentaci • Aktivační poruchy T-ly

  24. CID • Poruchy v antigenní prezentaci • Defektní exprese molekul: • HLA I.tř. – deficit a dysfunkce T-ly CD8+ • HLA II.tř.- deficit a dysfunkce T-ly CD4+, častější, provázen poruchou tvorby Ab • „syndrom holých lymfocytů“ • Paceintům chybí CD4+, velmi málo CD8+, klinické projevy podobné SCID • Porucha transkripčních faktorů, které regulují expresi mol HLA (porucha tedy není v genech pro HLA)

  25. CID • Aktivační poruchy T-ly • Poruchy molekul, které jsou zodpovědné za aktivaci T-ly: defekty řetězců mol. CD3, defekty řetězců receptoru pro IL-2… • Syndrom hyper IgM – defktní exprese CD40L • Wiskotův-Aldrichův sy – trombocytopenie, krvácení • Chédiakův-Higashiho sy – defekt Tc a NK (složení enzymů sekrečních lysozómů), částečný albinismus • Omennův sy – infiltrace kůže a sliznic Th2, IL-4, IL-5

  26. PORUCHY FAGOCYTÓZY • Projevují se opakovanými, těžko zvladatelnými infekcemi: stafylokoky, enterobakterie, C.albicans, mykobakterie • Způsobeny • Poruchy v počtu NEU • Poruchy funkce fagocytujících buněk

  27. Poruchy v počtu neutrofilů • Difusní záněty kůže a sliznic…sepse • Kostmannův sy – vrozená agranulocytóza • Retikulární dysgeneze – vzácné, postižení už kmenové buňky - blokován vývoj myeloidní řady ( i lymfocytů), SCID

  28. Poruchy funkce fagocytujících buněk • Spíše hnisavé, lokalizované záněty • Chronická granulomatózní choroba • Defekt v systému NADPH-oxidázy • Většinou X-chromozóm • Postihuje neutrofily, monocyty, makrofágy • Snížená baktericidní schopnost a rozkládání pohlceného materiálu – tvorba granulomů • LAD I syndrom (Leukocyte Adhesion Deficiency) • Defektní exprese β2 podjednotky intrgrinů • Ztráta adhesivity neutrofilů k endoteliím • Vysoký počet Neu v PK, nedostatek v místě zánětu

  29. PORUCHY KOMPLEMENTU • Popsány poruchy všech složek komplementu, včetně některých inhibitorů a receptorů. Tyto poruchy jsou velmi vzácné. • Poruchy C1, C2, C3, C4 • Účastní se opsonizace a odstraňování imunokomplexů • Imunokomplexové choroby (podobné SLE) s hnisavými infekcemi ________________________________________________ Poruchy C3, alternativních složek, C6 – C9 mohou být zcela bez příznaků

  30. Porucha C1 inhibitoru • Klinicky závažná • Nekontrolovaná aktivace C-systému, způsobuje otoky • Trávicího traktu – bolesti břicha, průjmy • Dýchacího traktu – nebezpečí zadušení • Kůže – bledý otok • Autosomálně dominantntí – hereditární angioedém • Silný pokles C4 • Porucha C1 INH • Kvantitativní • Funkční

  31. Paroxysmální noční hemoglobinurie • Defekt v expresi povrchových gykoproteinů krevních buněk (CD55, CD59) • Ery citlivé k poškození vlastním komplementem • Deficience lektinu vázajícího manózu (MBL) • Projevy pouze u dětí, u dospělých deficit kompenzován • Bakteriální a plísňové infekce

  32. SYNDROM SE ZVÝŠENOU LOMIVOSTÍ CHROMOZÓMŮ • Kombinace imunodeficience a neurologických příznaků • Zvýšení spontánní lomivost chromozómů, bez schopnosti následné reparace zlomů • Zvýšená citlivost k radiaci • Poruchy reprodukce • Mutace v genech regulujících průběh buněčného cyklu dělení

  33. Ataxia teleangiectasia - postižen • mozeček - ataxie • Malé cévy – angiektázie • Typický deficit IgA, IgE • Absence nebo porucha thymu – nízký počet T-ly CD4+, vysoký počet T-ly γδ • Poprvé popsána českými lékaři r. 1926 (Syllaba, Hennoch)

  34. DEFEKTY V APOPTÓZE LYMFOCYTŮ • Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) • Kombinace projevů: • Autoimunita – hemolytická anémie, trombocytopénie • Benigní lymfoproliferace – infiltrace lymf. orgánů T-ly CD4- CD8- • Splenomegalie, uzlinový syndrom, Hodgkinova choroba • Defekt v receptoru Fas (jeho stimulace vede k apoptóze) • autoAb proti krevním elementům, fosfolipidům

More Related