L adolescente

1. L�adolescente

4. ....cette information est-elle de qualit� ?

8. En France la tendance est croissante

10. L'INFECTION HPV CHEZ L�ADOLESCENTE 15 % des moins de 20 ans aux USA et � Amiens (Montez et al 1999, Boulanger et al. 2004) Incidence �lev�e entre 15 et 19 ans �tudiantes � Birmingham (n = 1075 ) avec au d�part Frottis normal et HPV n�gative. Incidence cumulative d�infection HPV = 44% � 3 ans (Woodman Lancet 2001; 357: 1831-6) �tudiantes aux USA (n = 608) avec au d�part Frottis normal et HPV n�gative. Incidence cumulative d�infection HPV = 43% � 3 ans (Gloria ��.) Clearance virale plus rapide

13. Tumeurs viro induites (HPV 6 et 11) Aucun sympt�me (prurit ou saignement rare) mais des r�percussions psychologiques non n�gligeables L�sions souvent multifocales Contagieuse Condylomes acumin�s

14. INFECTION HPV et NEOPLASIE Uniquement 1% � 2% des infections HPV oncog�ne pourraient �voluer vers un cancer(Bosch 2002) Le d�lai moyen entre CIN de haut grade et cancer est estim� � 10 ans (Gustafsson 89, Ortmarrssen 91, Schneider 99, IARC 95) pas d��argument en faveur d��un d�lai raccourci en cas d�infection HPV pas d��argument en faveur d��un d�lai raccourci chez les jeunes

16. LES ANOMALIES DU FROTTIS CHEZ L��ADOLESCENTE Sont fr�quentes, mais mineures Adolescente (n = 271) 20 % Ascus et 12.2 % Low grade SIL (Edelman USA 1999) R�gressent spontan�ment tr�s fr�quement 65 % r�gression chez 145 patientes < 20 ans avec atypie cytologique (Mac Gregor , 1991) Ont une mauvaise corr�lation cyto-histologique 170 patientes < 20 ans avec frottis anormal? 6.5 % de CIN dont 99 % de CIN1 cytologique (Blomfield ,1994)

18. LA COLPOSCOPIE EST DIFFICILE CHEZ L�ADOLESCENTE Impact psychologique difficile � �valuer Peu de cols vraiment normaux 467 adolescentes pour d�pistage MST (Ar�ne (1996) * col normal 39.3 % * ectopie + TN 26.5 % * TAG1 33 % * TAG2 0.4 %

21. SYNTHESE faut-il adapter la surveillance ? K invasif rarissime avant 20 ans : 2 cas/1 million en Grande Bretagne, 0 cas dans le Bas-Rhin Les r�gressions spontan�es des anomalies (cytologiques et histologiques) sont fr�quentes Les cons�quences ��psycho-affectives�� des investigations sont peu �tudi�es Le d�pistage cytologique recommand� � partir de 20 ans (si activit� sexuelle) (Andem 1995) ne m�rite pas d��tre anticip�

22. LA PREVENTION PAR UN VACCIN Cancer viro-induit le plus fr�quent Dans le monde 471 000 nouveaux cas et 200 000 morts / an En France 3500 nouveaux cas et 1 000 morts / an Condylomes acumin�es Pr�valence : 1 % en France

25. Les difficult�s du d�veloppement de vaccins pour l�homme Virus �pith�liotrope Pas de culture virale (impossible d�obtenir des virus att�nu�s, danger ?) La multiplicit� et l�h�t�rog�n�it� des g�notypes de HPV La sp�cificit� de type et d�esp�ce pour la r�ponse immunitaire� L�existence chez certaines personnes de facteurs immunologiques pr�disposant La modification des syst�mes de d�fense immunitaire en cas de cancers de stade avanc� (absence de mol�cules HLA de classe I permettant la pr�sentation des antig�nes viraux) La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

26. Vaccination prophylactique Emp�cher l�infection par l�HPV Vaccination th�rapeutique Aider l�organisme � �radiquer les l�sions R�ponse immunitaire induite par HPV: humorale et cellulaire

27. Devraient s�appliquer aux HPV non oncog�nes et oncog�nes Pr�venir l�infection par l�induction d�anticorps neutralisants contre les prot�ines L1 et L2 de la capside virale (s�cr�tion d�IgA par le tissu lympho�de des muqueuses g�nitales) VACCINS PROPHYLACTIQUES La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

28. Diff�rents mod�les immunog�nes Des r�sultats spectaculaires ont �t� obtenus chez l�animal avec une pr�paration de prot�ines de capside auto-assembl�es sous forme de pseudovirions. Fortement immunog�nes m�me en l�absence d�adjuvant (induisent une production d�anticorps neutralisant sup�rieurs d�environ 10 � 15 fois � ceux obtenus apr�s infection spontan�e) Bonne tol�rance mais on�reux VACCINS PROPHYLACTIQUES La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

29. VACCINS PROPHYLACTIQUES Koutsky LA, et al. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51. �tude en double�aveugle, randomisation contre placebo Vaccin : pseudo-particules virales cod�es par L1 de l�HPV 16 Protocole : trois injections de 0,5 ml � 0, 2 et 6 mois. Surveillance au 7�me, 12�me puis tous les 6 mois jusqu�au 48�me mois (examen clinique, un frottis en couches minces , DNA viral par PCR et dosage des anticorps anti HPV par radioimmunologie. La surveillance post-vaccination : 17,4 mois en moy. La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

30. VACCINS PROPHYLACTIQUES La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

31. VACCINS PROPHYLACTIQUES Harper DM, et al. lancet. 2004 ;364 : 1757-65. �tude multicentrique, randomisation contre placebo Vaccin: VLP cod�es par L1 de l�HPV 16/18 avec adjuvant Protocole : trois injections de 0,5 ml � 0, 1 et 6 mois. Surveillance � 18 et 27 mois de 1113 patientes (examen clinique, un frottis en couches minces , DNA viral par PCR sur auto-pr�l�vement et dosage des anticorps anti HPV par radioimmunologie). Bonne tol�rance (94 % r�actions locales, rares c�phal�es et fatigue) La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

32. VACCINS PROPHYLACTIQUES La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

33. VACCINS PROPHYLACTIQUES une anonce dans la grande presse. �tude multicentrique, randomisation contre placebo Phase III chez >25 000 sujets ; 34 pays ; > 150 centres Vaccin: VLP quadrivalent 6, 11, 16, 18 Protocole : trois injections de 0,5 ml � 0, 1 et 6 mois. La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

34. Protocol 015 � Risque de CIN 2/3

35. Vaccin HPV quadrivalent (Types 6, 11, 16, 18) Suivi de 30 mois apr�s vaccination (n = 277 vaccin�es)

36. VACCINS PROPHYLACTIQUES des questions encore sans r�ponse Quelle strat�gie vaccinale ? �ge de la premi�re vaccination P�riodicit� des rappels (le taux d�AC protecteurs reste � d�terminer) Vaccination des hommes Quels types d�HPV ? HPV 16 40 � 58 % des cancers HPV 16,18,�31, 35, 45 84 % des cancers HPV (8 types) 95 % des cancers tol�rance et efficacit� ??? Quelles cons�quences de la vaccination ? S�lection de types ou de variants R�percussion sur le d�pistage (couverture, d�lai) Co�t (si vaccin multivalent) La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.La r�ponse immunitaire de l��organisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diff�renciation est �troitement adapt� � son h�te, le k�ratino�yte: quand p�n�tre dans dans les cellules supra-basales de l���pith�lium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la r�pression des g�nes tardifs L1 et L2 qui poss�dent potentiellement le pouvoir immunog�ne le plus important. Ce m�canisme lui permet d���chapper � la reconnaissance immunitaire.

37. VACCINS PROPHYLACTIQUES les approches en cours d��valuation Adjonction � ces pseudo-virions (cod�s par L1 ou L2) d��un segment du g�ne E7 (Muller et al.Virology 1997;234:93-111) indction d��AC neutralisants et de lympho T dirig�s contre L1 et E7 �galement actif contre des cellules basales infect�es qui n��expriment pas les AG de capsides Utilisation de prot�ine cod�e par L2 (Roden et al.Virology 2000 ; 270 : 254-7) indction d��AC neutralisants pour plusieurs types d��HPV vaccin polyvalent plus �conomique ??? (si l��efficacit� clinique est prouv�e)

38. VACCINS PROPHYLACTIQUES les approches en cours d��valuation Utilisation de capsom�res : pentam�res de L1 synth�tis�s par des bact�ries) (Yuan et al. J Virol 2001 ; 75 : 7848-53) induction d��AC neutralisants, efficace chez l�animal vaccin plus �conomique que pseudo-virions (VLP) Il reste � d�montrer l�efficacit� chez l�homme Vaccination par inhalation nasale (Kawana et al. Vaccine 2003 ; 21 : 4256-60) production d��AC neutralisants contre L2 HPV16 chez l�homme vaccin plus simple � utiliser Il reste � d�montrer l�efficacit� contre l�infection

41. VACCINS PROPHYLACTIQUES et les hommes dans tout cela ? Rapport : Co�t / efficacit� Vaccination des filles � 12 ans contre HPV 16/18 r�duction du cancer = 62% co�t 14 583 $ par ann�e de vie sauv�e Vaccination des filles et des gar�ons r�duction du cancer = 64% co�t 442 039 $ par ann�e de vie sauv�e