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Aplicación práctica de la Farmacocinética/Farmacodinamia en antimicrobianos

Aplicación práctica de la Farmacocinética/Farmacodinamia en antimicrobianos Dra. Dolors Soy. Servicio Farmacia. Hospital Clínic Barcelona. conc. t. Farmacocinética.

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Aplicación práctica de la Farmacocinética/Farmacodinamia en antimicrobianos

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  1. Aplicación práctica de la Farmacocinética/Farmacodinamia en antimicrobianos Dra. Dolors Soy. Servicio Farmacia. Hospital Clínic Barcelona

  2. conc t Farmacocinética Habitualmente la respuesta farmacocinética (FC) - medida de la concentración de fármaco a distintos tiempos - se analiza mediante modelos de regresión no lineal: el modelo FC; que se caracteriza por un conjunto de parámetros denominados Parámetros FC. Estos parámetros FC cuantifican la FC del fármaco: aclaramiento plasmático de fármaco(CL) volumen de distribución(Vd) área bajo la curva - tiempo(ABC) biodisponibilidad (F). Otras medidas FC habitualmente empleadas son: concentración máxima / mínima (Cmáx / Cmín) tiempo al que se alcanza la Cmáx(Tmáx) Yuh L et al. Biometrica 1994. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  3. En el caso de los antimicrobianos, los parámetros FD relacionan la capacidad de los fármacos para matar o inhibir el crecimiento del microorganismo causante de la infección. efecto conc Uno de estos parámetros FD es: la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) Farmacodinamia “ La Farmacodinamia (FD) es el estudio de los efectos biológicos resultantes de la interacción entre fármacos y sistemas biológicos”. Holford N, Sheiner L. CRC Crit Rev Bioeng 1981; 5:273-322. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  4. CIMs… E-test. ABLE Course Compendium. ABBIODISK. Stockholm, 2006. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  5. Parámetros o índices Farmacocinéticos/Farmacodinámicos (FC/FD) D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  6. Cmax C (mg/L) ABC/CIM Cmax/CIM C (mg/L) CIM CIM T (h) T (h) 24 24h C (mg/L) CIM T> CIM T (h) INDICES FARMACOCINETICOS/FARMACODINAMICOS Mouton et al. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 601-607. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  7. Concentración-dependiente y efecto post-antibiótico (EPA) largo La eficacia depende de la concentración de fármaco en el lugar de la infección. aminoglucósidos quinolonas metronidazol azitromicina telitromicina INDICE FC/FD ABC/CIM Cmáx/CIM ANTIBIOTICOS SEGUN SU PATRON DE ACTIVIDAD Jacobs MR. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  8. INDICE FC/FD T> CIM EPA moderado: vancomicina synercid telavancina EPA mínimo: -lactámicos macrólidos clindamicina INDICE FC/FD ABC/CIM T> CIM ANTIBIOTICOS SEGUN SU PATRON DE ACTIVIDAD Tiempo - dependiente y escaso efecto post-antibiótico (EPA) Eficacia depende de la duración de la exposición Jacobs MR. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  9. AMINOGLUCOSIDOS D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  10. INDICE FC/FD Cmáx/CIM > 10-12 Cmàx Margen terapéutico Cmàx c/8h Conc (mg/L) c/24h CIM Tmàx Tmàx T(h) AMINOGLUCOSIDOS Moore et al. J Infect Dis 1987; 155: 93-9. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  11. Gentamicina/Tobramicina 5-7 mg/kg Amikacina 15-20 mg/kg 40 14 38 régimen tradicional 13 36 régimen tradicional 34 12 32 conc (mg/L) 11 conc (mg/L) 30 28 10 26 9 c/48h 24 c/48h 8 22 20 7 18 c/36h 6 16 c/36h 14 5 12 4 10 8 3 c/24h c/24h 6 2 4 1 2 0 0 6 7 8 9 10 11 12 13 14 6 7 8 9 10 11 12 13 14 T post-infusión (h) T post-infusión (h) Aminoglucósidos en régimen de ampliación de intervalo Nicolau D et al. Antimicrobial Agents Chemother 1995; 39: 650-5 D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  12. Aminoglucósidos en régimen de ampliación de intervalo VENTAJAS (i) Mayor probabilidad de optimización del índice FC/FD relacionado con eficacia terapéutica. (ii) Menor riesgo de aparición de efectos adversos (nefrotoxicidad, ototoxicidad). (iii) Ahorro económico por gastos indirectos. INCONVENIENTES (i) Tiempos óptimos de monitorización farmacocinética. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  13. FLUOROQUINOLONAS CIPROFLOXACINO D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  14. INDICE FC/FD ABC/CIM QUINOLONAS Forrest et al. AAC 1993; 37: 1073-1081 Ciprofloxacino en neumonía nosocomial por microrganismos Gram-negativos (P. aeruginosa) D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  15. Relationship between fluoroquinolonas AUC/MIC ratio and the probability of eradication of the infected pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. Drusano et al. J Infect Dis 2004; 189: 1590-97. N = 47 pacientes con neumonia nosocomial en tratamiento con levofloxacino 750 mg/24h IV  análisis FC poblacional Edad y TOTABC/CMI ≥ 87 son los dos factores con impacto significativo sobre la erradicación bacteriana (p < 0.001) D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  16. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against S. pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(10): 2793-7. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  17.  - LACTAMICOS CEFEPIMA D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  18. INDICE FC/FD T> CIM: 60-70% Cmàx c/8h Conc (mg/L) PF CIM T(h) b-LACTAMICOS Craig et al. Clin Infect Dis 1998; 26(1): 1-10. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  19. Antibióticos b-lactámicos Cefepime – Pseudomonas aeruginosa Lipman et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(10): 2559-61. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  20. INDICE FC/FD T> CIM: 60-70% PF b-LACTAMICOS Craig et al. Clin Infect Dis 1998; 26(1): 1-10. Cmàx c/8h Conc (mg/L) CIM T(h) D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  21. Antibióticos b-lactámicos en Perfusión Contínua VENTAJAS (i) Mayor probabilidad de optimización del índice FC/FD relacionado con eficacia terapéutica. (ii) Disminución de la estancia hospitalaria. (iii) Menor dosis total diaria. (iv) Ahorro económico. INCONVENIENTES (i) Estabilidad físico – química D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  22. VANCOMICINA D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  23. INDICE FC/FD ABC/CIM T> CIM ? VANCOMICINA D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  24. INDICE FC/FD ABC/CIM T> CIM ? VANCOMICINA D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  25. INDICE FC/FD ABC/CIM ??? ABC/CIM Eficacia clínica 23%  345 > 345 78% VANCOMICINA Moise et al. Am J Health Syst Pharm 2000; 57(Suppl 2):S4–S9 Vancomicina en infección del tracto respiratorio inferior por Staphylococcus aureus Meticilin Resistente (MRSA) ABC/CIM ~ 350-400 D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  26. LLAC NASSER - EGIPTE

  27. ¿Podemos calcular y aplicar los índices FC/FD en la práctica clínica? Modelos FC poblacionales D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  28. Variabilidad FC Variabilidad FD dosis Cp Ce efecto Farmacocinética Farmacodinamia D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  29. OBSi,j = ƒ (Di, tj, FC, xi) + ei,j • conc. fármaco observadas Parámetros FC poblacionales CL, Vd Log conc (mg/L)  ^ ^     ^ Sujeto i: CLi = CL + hiCLv Vdi = Vd + hiVd  Variabilidad Interindividual (h) ^ Variabilidad residual (e)   Tiempo (h) FARMACOCINETICA POBLACIONAL MODELOS POBLACIONALES D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  30. FC REGIMEN POSOLOGICO INICIAL INDICE FC/FD Aplicación de los modelos FC poblacionales en la práctica clínica + FD ANALISIS FC POBLACIONAL PARAMETROS FC POBLACIONALES D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  31. Modelos poblacionales b-LACTAMICOS ---- Poblaciones especiales Mouton et al. A retrospective analysis using Monte Carlo simulations to evaluate recommended ceftazidime dosing regimens in healthy volunteers, patients with cystic fibrosis, and patients in the Intensive Care Unit. Clin Ther 2005;27: 762-772. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  32. * * * Modelos poblacionales FLUOROQUINOLAS ---- Poblaciones especiales Zelenitsky et al Evaluating ciprofloxacin dosing for Pseudomonas aeruginosa infection by using clinical outcome-based Monte Carlo simulations. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4009-14. Pacientes críticos. N = 1000 perfiles de concentración de fármaco – tiempo para cada régimen posológico (i) 400 mg/12h IV (ii) 400 mg/8h IV (iii) “PD-targeted” (max. 2400 mg/dia o 800 mg/dia si Clcr≤ 30 mL/min) fABC/CIM > 86 ( TotABC/CIM > 125) D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  33. Simulaciones de Monte Carlo Modelos poblacionales FLUOROQUINOLAS ---- Poblaciones especiales Noreddin et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against S. pneumoniae using levofloxacin once daily in plasma and ELF of hospitalized patients with CAP. Antimicrob Agents Chemother 2004; 24: 479-84. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  34. “…tailoring the dosage to the individual patient is a holy grail in drug therapy, even though it is not always possible or relevant. And when individualization is possible, understanding the sources of variability is the key”. Editorial Board of the British Journal of Clinical Pharmacology 2006;61(1):1-4. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  35. Margen terapéutico Toxicidad 100 % respuesta Eficacia 50 Conc séricas de fármaco Evans WE et al. TDM 1992.

  36. Obesos Pediatría neonatos prematuros extremos Embarazo VARIABILIDAD FARMACOCINETICA Geriatría Pacientes críticos politraumáticos ventilación mecánica

  37. Aminoglucósidos en régimen de ampliación de intervalo en pacientes críticos Buijk et al. Intensive Care Med 2002; 28: 936-42. Shock No shock p Dosis (mg/kg) 6.3 (0.8) 6.1 (1.1) 0.2 CLcr(mL/min) 79 (19) 83 (24) 0.3 Cmáx(mg/L) 18.5 (5.6) 21.3 (7.2) 0.03 CL (mL/min) 80 (35) 85 (43) 0.5 V (L/kg) 0.35 (0.13) 0.29 (0.10) 0.004 Ke(h-1) 0.19 (0.07) 0.24 (0.11) 0.01 t1/2(h) 4.3 (2) 3.7 (1.9) 0.01 INDICE FC/FD Cmáx/CIM Variabilidad farmacocinética D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  38. Buijk et al. Intensive Care Med 2002; 28: 936-42. “The Hartford Hospital nomogram on our dataset was tested and the recommended dosing interval based on it and one serum concentration at 6h was correct in only 62% of all cases”. “ The PK profile of ICU patients is apparently too variable to fit within this nomogram”. D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  39. Drenaje Controles p Edad (años)45 ± 1747 ± 14 > 0.05 Peso (kg)74.1 ± 10.9 66.1 ± 10.8 > 0.05 CLcr(mL/min)107.3 ± 34.8 95.2 ± 19.3> 0.05 CL (L/h/kg)0.114 ± 0.030.079 ± 0.02< 0.0005 Vss(L/kg)0.79 ± 0.070.79 ± 0.08> 0.25 Dosis (mg/kg/día) 49.25 ± 12.331.74 ± 6.7< 0.0005 ABC/CIM 356 383 INDICE FC/FD ABC/CIM Variabilidad farmacocinética Vancomicina en pacientes con drenaje ventriculo-peritoneal Pujal et al. Pharm World & Sci 2006; 28:215-221. CIM =1 D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  40. FCi INDICE FC/FDi REGIMEN POSOLOGICO INDIVIDUALIZADO Aplicación de los modelos FC poblacionales en la práctica clínica 1-3 muestras ANALISIS BAYESIANO ANALISIS FC POBLACIONAL (información a priori) PARAMETROS FC POBLACIONALES PARAMETROS FC INDIVIDUALES FDi + D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  41. Modelos poblacionales AMINOGLUCÓSIDOS ---- Poblaciones especiales D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  42. Modelos poblacionales VANCOMICINA ---- Poblaciones especiales D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  43. FCi INDICE FC/FD REGIMEN POSOLOGICO INDIVIDUALIZADO Aplicación de los modelos FC poblacionales en la práctica clínica 1-3 muestras ANALISIS BAYESIANO (información a priori) PARAMETROS FC INDIVIDUALES FDi + D.Soy – Palma Mallorca – 03/07.

  44. NEWFOUNDLAND CANADA

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