André Gusmão R3 UTIP Diogo Neas Pedroso R3 UTIP Orientadora: Dra Martha Vieira (Unidade de Neonatologia/HRAS)

1. Efeitos da hipotermia terapêutica na disfunção de múltiplos órgãos nos recém-nascidos asfixiados: resfriamento do corpo inteiro versus resfriamento seletivo da cabeça Apresentação: André Gusmão R3 UTIP Diogo Neas Pedroso R3 UTIP Orientadora: Dra Martha Vieira (Unidade de Neonatologia/HRAS) www.paulomargotto.com.br 12/8/2011

2. Cool Cap Whole-body hypothremia www.paulomargotto.com.br Retirado de Serafim A,2010

3. Introdução • A hipotermia como medida terapêutica é neuroprotetora em recém-nascidos a termo com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), mas seu efeito sobre disfunção múltipla de orgãos ainda não foi bem caracterizada. • Como a fisiopatologia da EHI e da disfunção de outros órgãos são, presumivelmente semelhantes, após um insulto hipóxico-isquêmico, a hipotermia terapêutica alcançada por qualquer método tanto o resfriamento seletivo da cabeça (SHC) ou de corpo inteiro (WBC) devem proteger tanto os orgãos (DMO) como o cérebro.

4. Introdução • Embora os componentes da SHC citam menos efeitos sistêmicos como principal vantagemdesta abordagem, o efeito benéfico da SHC em outros órgãos além do cérebro pode potencialmente ser limitado, porque ao contrário WBC, SHC visa obter um resfriamento cerebral adequado, com apenas uma pequena redução da temperatura central resfriando a superfície da cabeça enquanto estiver aquecendo o resto do corpo.

5. Introdução • Os protocolos atualmente disponíveis sobre o sistema de resfriamento no RN asfixiado assim como os efeitos relativos da SHC e WBC necessitam de mais estudos. • Assim como a disfunção múltipla de orgãos pode aumentar significativamente a morbidade; os efeitos diferenciais da WBC contra SHC podem influenciar a escolha do modo de resfriamento

6. Introdução • Realizamos este estudo observacional para caracterizar DMO em bebês asfixiados que receberam hipotermia terapêutica, e para examinar se os componentes DMO durante o período de hipotermia terapêutica se diferem entre WBC e SHC.

7. Pacientes e Métodos • A Universidade de Michigan usou tanto SHC e WBC em bebês de > 36 semanas de gestação com HIE significativa. • Os critérios de entrada e os de exclusão para o recrutamento das crianças foram relatados anteriormente. • Monitorização clínica e tratamento durante o resfriamento, se SHC ou WBC, foram realizadas de acordo com o cool cap e os protocolos da NICHD WBC.

8. Pacientes e Métodos • A disfunção de múltiplos órgãos em recém-nascidos durante 72 h de hipotermia terapêutica, alcançada por qualquer método SHC ou WBC, foi avaliada através da monitorização clínica, dados fisiológicos e ensaios laboratoriais em momentos predefinidos, como originalmente descrita no protocolo de tampão fresco

9. A gravidade da disfunção hepática, pulmonar, renal e alteração na coagulopatia e nosdistúrbios eletrolíticos foram avaliados com dosagens seriadas; assim como aferiçãodos parâmetros ventilatórios (pico de pressão inspiratória, pressão expiratória e fração inspirada de oxigênio). • Simultaneamente foram dosadas: PO2 e PaCO2; AST e ALT, creatinina sérica e na urina, PT, PTT e INR, contagem de plaquetas, sódio, potássio e cálcio antes do início do resfriamento (baseline), e em intervalos de tempo específicos (24, 48 e 72 h) ao longo da refrigeração, como especificado originalmente no protocolo tampão fresco

10. Disfunção Pulmonar: necessidade de suporte ventilatório. • Disfunção Cardíaca: PA < 40mmHg em uso de inotrópico por mais de 24 horas • Disfunção Renal: Débito urinário< 0,5ml/kg/h ou aumento da Cr> 0,9mg/dl • Coagulopatia:CIVD e alterações hepáticas com ou sem sangramento • Supressão Medular: Plaq < 100000/mm3

11. Para monitorar os potenciais efeitos adversos ou benéficos de um método específico de hipotermia, os dados coletados durante o período de 72 h de refrigeração também incluía a necessidade de vasopressores por> 24 h, transfusões de plasma fresco e de plaquetas, diálise peritoneal, óxido nítrico inalado (NOi) ou (ECMO), para hipertensão pulmonar persistente e a taxa de sucesso na extubação.

12. As configurações no ventilador mecânico foram ajustados para manter o pH> 7,25e PaCO2> 30 torr; vasopressores foram usados ​​para manter uma média pressão arterial 40mmHg>; e transfusões de plaquetas e plasma fresco congelado foram realizadas para manter a contagem de plaquetas> 50 000 por ml e INR <2, respectivamente. Sódio sérico era para ser mantida > 130 mEq/L , e o potássio sérico> 3,5 mEq/L .

13. As análises estatísticas foram realizadas utilizando teste t de Student ou o Mann-Whitney para comparar os grupos SHC e WBC, e variáveis ​​categóricas foram analisadas pelo teste exato de Fisher ou qui-quadrado, conforme apropriado. Two sides P-values foram reportados. Significância foi considerado P<0.05.

14. Resultados: • Resultados de DMO foram avaliados em 59 de 63 lactentes (WBC-28, SHC-31) que receberam refrigeração para fase moderada (fase 2) ou grave (estágio 3) EIH entre dezembro de 2003 e Outubro 2007 • Das 4 crianças restantes que começaram SHC, duas foram transferidas para WBC por causa do mau funcionamento do dispositivo tampão fresco, uma morreu logo após o início da refrigeração, e uma tinha hidropsia fetal não imune e foi excluído a partir da análise

15. Resultados: • As características demográficas, eventos agudos intraparto (se conhecidos), dados clínicos e laboratoriais de evidência de um evento hipóxico-isquêmico (escores de Apgar aos 5 e 10 min, convulsões clínicos antes da admissão, pH e déficit de base dentro de 60 min de nascimento e as fases de encefalopatia) no início da refrigeração para o WBC 28 e 31 crianças SHC foram relatadas e semelhantes entre os dois grupos.

18. Dosagens seriadas de ALT e AST foram realizadas em todos as 28 crianças WBC e em 25 dos 31 bebês SHC. Das seis crianças SHC, uma morreu antes de transaminases séricas serem repetidas e cinco tinham valores normais iniciais não requerendofollow-up. • Entre as 53 crianças (WBC-28, SHC-25) avaliadas paradisfunção hepática, as transaminases séricas pioraram durante o período de resfriamento, com valores significativos máximos durante 72 h de resfriamentocomparados com os valores obtidos no início (baseline) darefrigeração (Tabela 3). Até o final do resfriamento, tanto transaminases apresentaram melhora significativa, e a diminuição foi mais acentuada para AST, com o 72 h AST significativamente menor do que no início do estudo

21. Os mecanismos postulados para hipotermia neuroprotetora são não-específicas e incluem redução no metabolismo energético cerebral,supressão da morte celular programada, a supressão da acumulação de citotoxinas pós-isquêmica (por exemplo,radicais livres de oxigênio e óxido nítrico), a preservação de antioxidantes endógenos, proteção contra a peroxidação lipídica e reduçãode acidose intracelular.

22. Em teoria, o efeito benéfico dahipotermia terapêutica alcançada por qualquer método SHC ou WBC estendem para além do cérebro para incluir outros órgãos comumente afectados durante um insulto hipóxico-isquêmica. • A atenuação da disfunção hepática foi mais comum nos RN resfriados do que nos RN não-resfriados; houve diminuição da disfunção hepática e renal.

23. O NICHD trials não demonstrou qualquerdiferença na DMO entre WBC e RN não-resfriados, possivelmente porque as crianças neste estudo tiveram asfixia mais leve e menor incidência global de DMO comparados com os do recém-nascidos em outros estudos • Em contraste, em Carolina do Sul trials WBC, na qual resfriamento foi mais profundo com uma temperatura central alvo de 32,5-33,5 C, e em que prematuros tardios (idade <35 semanas de gestação) também foram resfriados, hematúria, trombocitopenia e a utilização de plasma e vasopressores foram mais comuns no hipotérmicos comparados com os deo grupo de controle

24. Nosso estudo observacional, embora não randomizado e de um único centro; representa o maior número de recém-nascidos asfixiados estudados para examinar o efeito diferencial da WBC contra SHC em DMO. • Similar aos outros grandes estudos sobre resfriamento, os parâmetros de laboratório escolhidos para avaliarem DMO relatadas em nossas crianças estudadas refletem o efeito de flutuações no pós-natal e objetiva correções em curso com vista a normalizar esses parâmetros, além de os efeitos da refrigeração própria sobre estes órgãos

25. Foram avaliados os efeitos relativos da WBC e SHC na maioria dos componentes clinicamente importantes DMO comumente observada durante os três grandes ensaios randomizado sobre resfriamento. • Este estudo observacional sugere que oscomponentes importantes de DMOcomumente visto em recém-nascidos asfixiados durante o resfriamento permanecem semelhantes para ambos os WBC e SHC.

26. Nossos dados mostram nenhum efeito diferencial do método de resfriamento naDMO e, que não encontraram nenhuma diferença entre os dois métodos de resfriamento em qualquer uma das variáveis ​​bioquímicas ou histopatológicasinvestigadas. • Nós especulamos que Cap trial atualmente disponível e NICHD WBC não levam a hipotermia profunda o suficiente para prejudicar ou afetar múltiplos órgãos, função e a temperatura central mantida durante SHC e WBC.

27. Objective: • Multiorgan dysfunction in asphyxiated newborns receiving therapeutic hypothermia achieved by either selective head cooling (SHC) or whole-body cooling (WBC) has not been well characterized. The beneficial effect of SHC in organs other than the brain may potentially be limited because unlike WBC, SHC aims to achieve effective brain cooling with less-systemic hypothermia. However, the relative effects of SHC and WBC with currently available cooling protocols on multiorgan dysfunction are unknown.The aim of this study was to compare the multiorgan dysfunction in infants receiving therapeutic hypothermia induced by either SHC or WBC. • Study Design: • In 59 asphyxiated newborns who received therapeutic hypothermia by either SHC (n=31) or WBC (n=28), the severity of pulmonary, hepatic and renal dysfunction and coagulopathy and electrolyte disturbances were assessed before the start of cooling (baseline), and at specific time intervals (24, 48 and 72 h) throughout cooling. Enrollment criteria, clinical monitoring and treatment during cooling, whether SHC or WBC, were similar, as reported earlier. • Result: • The presence of clinical respiratory distress, along with the need for ventilatory support for varying duration during cooling, was similar in both the WBC and SHC groups (100 vs 94%, P=0.49, OR 1.9, 95% CI 1.5–2.5). The use of fresh frozen plasma and platelet transfusion to treat coagulopathy and thrombocytopenia was similar (WBC 48% vs SHC 58%, P=0.59, OR 0.7, 95% CI 0.2–1.9, and WBC 41% vs SHC 32%, P=0.58, OR 1.4, 95% CI 0.5–4.2, respectively), and equivalent numbers of infants from both groups were treated with vasopressors for >24 h (WBC 59% vs SHC 55%, P=0.79, OR 1.2, 95% CI 0.4–3.4). The incidence of oliguria (urine output <0.5 ml kg–1 h–1 for >24 h after birth) and rising serum creatinine (with maximum serum creatinine >0.9 mg dl–1) was also similar (WBC 18% vs SHC 39%, P=0.15, OR 0.4, 95% CI 0.1–1.3, and WBC 48% vs SHC 58%, P=0.59, OR 0.7, 95% CI 0.2–1.9, respectively). Laboratory parameters to assess the differential effect of WBC versus SHC on multiorgan dysfunction during 72 h of cooling, which include serum transaminases (serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase), prothrombin time, partial thromboplastin time, INR, platelet counts, serum creatinine, serum sodium, serum potassium and serum calcium, were similar between the groups at the initiation of cooling and did not differ with the method of cooling. • Conclusion: • Multiorgan system dysfunction in asphyxiated newborns during cooling remains similar for both cooling methods. Concerns regarding a differential effect of WBC versus SHC on multiorgan dysfunction, other than of the brain, should not be a consideration in selecting a method to produce therapeutic hypothermia.

28. Referências (em forma de links) • Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD003311. | PubMed | • Shah P, Riphagen S, Beyene J, Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89(2): F152–F155. | Article | PubMed | ChemPort | • Róka A, Vásárhelyi B, Bodrogi E, Machay T, Szabó M. Changes in laboratory parameters indicating cell necrosis and organ dysfunction in asphyxiated neonates on moderate systemic hypothermia. Acta Paediatr 2007; 96: 1118–1121. | Article | PubMed • Azzopardi D, Edwards AD. Hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: 303–310. | Article | PubMed | ChemPort | • Polin RA, Randis TM, Sahni R. Systemic hypothermia to decrease morbidity of hypoxic-ischemic brain injury. J Perinatol 2007; 27: S47–S58. | Article • Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Ballard R, Edwards AD, Ferriero DM et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet 2005; 365: 663–670. | PubMed | ISI | • Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005; 353: 1574–1584. | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Martin-Ancel A, Garcia-Alix A, Gaya F, Cabanas F, Burgueros M, Quero J. Multiple organ involvement in perinatal asphyxia. J Pediatr 1995; 127(5): 786–793. | Article | PubMed | ChemPort |

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30. Consultem também: • -considerar o uso da hipotermia terapêutica para os RN a termo e próximo do termo com síndrome hipóxico isquêmica moderada a severa, mediante protocolo (iniciar nas primeiras 6 horas de vida, por 3 dias e reaquecimento em 4 horas) e seguimento destes bebês.

31. Consultem também:

33. OBRIGADO! Drs André Gusmão, Geraldo Magela, Paulo R. Margotto e Débora Cristiny