1 / 37

Cholesterol a jeho transport

Cholesterol a jeho transport. Alice Skoumalová. Struktura cholesterolu a cholesterol esteru. Význam cholesterolu. Důležitá stavební složka biologických membrán Tvorba žlučových kyselin Biosyntéza steroidních hormonů Syntéza vitaminu D Patologie Ateroskleróza Původ cholesterolu

jacqui
Download Presentation

Cholesterol a jeho transport

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Cholesterol a jeho transport Alice Skoumalová

  2. Struktura cholesterolu a cholesterol esteru

  3. Význam cholesterolu • Důležitá stavební složka biologických membrán • Tvorba žlučových kyselin • Biosyntéza steroidních hormonů • Syntéza vitaminu D Patologie • Ateroskleróza Původ cholesterolu • Endogenní syntéza (játra - 50%, kůže, střevo) • Exogenní příjem Cholesterol v plasmě: • Volný (1/3) • Esterifikovaný (2/3)

  4. Denní bilance cholesterolu: Celotělový obsah: 150 g cholesterolu 3-5 g žlučových kys.

  5. Syntéza cholesterolu • V cytoplasmě • Prekurzor -acetyl-CoARedukční agens -NADPH • β-oxidace mastných kyselin - pentóza fosfátová dráha • oxidace ketogenních aminokyselin Energie pro syntézu • Pyruvátdehydrogenáza - hydrolýza CoA a ATP

  6. 1) Vznik 3-HMG-CoA: • i během tvorby ketolátek (v mitochondriích) • v cytoplasmě! • 2) Redukce na mevalonát: • NADPH • HMG-CoA-reduktáta (na ER) Regulace HMG-CoA-reduktázy: • kontrola transkripce (cholesterol) • proteolýza (cholesterol) • fosforylace (hormony)

  7. Regulace HMG-CoA-reduktázy 1. Regulace transkripce: Vysoká hladina cholesterolu Nízká hladina cholesterolu • Transkripční faktor - SREBP (sterol-regulatory element-binding proteins) • transkripce genu HMG-CoA-reduktázy (vazba na SRE – sterol-regulatory element) • Vysoká hladina cholesterolu - vázán v ER (SCAP – SREBP cleavage-activation enzyme) • Nízká hladina cholesterolu - přesun komplexu do GA - štěpení - vazba na DNA

  8. 2. Regulace degradace: • Vysoká hladina cholesterolu a žlučových kys. • vazba na enzym - změny - více citlivý k proteolýze

  9. 3. Regulace fosforylací: • Glukagon, steroly (= feedback suprese) • zvyšují fosforylaci enzymu - inaktivace • Inzulín • zvyšuje defosforylaci - aktivace • AMP-aktivovaná proteinkináza • syntéza cholesterolu ovlivněna hladinou ATP

  10. 3) Fosforylace • 4) Dekarboxylace na isopentenyldifosfát („aktivní isopren“) • ATP • meziprodukt pro tvorbu všech isoprenoidů (např. tocopherol, ubichinon, karotenoidy)

  11. 5) Izomerizace • 6) Kondenzace na geranyldifosfát • 7) Vznik farnesyldifosfátu • adice isopentenyldifosfátu • meziprodukt polyisoprenoidů (dolichol, ubichinon) • 8) Dimerizace na skvalen

  12. 9) Cyklizace skvalenu • kyslík • monooxygenáza (cytochrom P-450) • 10) Tvorba cholesterolu • odstranění 3 CH3 • přesuny dvojných vazeb

  13. Žlučové kyseliny • Amfipatické - usnadňují trávení tuků • Před uvolněním do střeva jsou konjugovány s glycinem nebo taurinem - soli žlučových kyselin • Primární tvořené v játrech, sekundární=dehydroxylace ve střevě Trávení tuků-tvorba micel (usnadňují činnost pankreatických lipas)

  14. Žlučové kyseliny - struktura

  15. Syntéza žlučových kyselin • Hydroxylace (klíčový enzym) • Redukce dvojné vazby • Další oxidace • Odštěpení 3 C • Karboxylová skupina

  16. Konjugace žlučových kyselin

  17. Metabolismus žlučových kyselin (výhradně v játrech) 4. a 5. Střevní bakterie degradují žlučové kyseliny 6. Reabsorpce žlučových kyselin, transport do jater (0,5g z 15-30g žlučových kyselin vyloučeno, syntéza de novo) 1. Syntéza žlučových kyselin 2. Konjugace s aminokyselinou 3. Odstranění vody a koncentrace žluči

  18. Lipoproteiny Funkce: • transport lipidů (cholesterol, estery cholesterolu, triacylglyceroly, fosfolipidy) Struktura: Jádro: triacylglyceroly, estery cholesterolu Obal: fosfolipidy, apoproteiny, cholesterol

  19. Separace lipoproteinů a) podle hustoty(ultracentrifugace) b) podle elekroforetické mobility

  20. Původ a funkce lipoproteinů

  21. Složení lipoproteinů

  22. Apoproteiny • Hlavní funkce: • struktura, rozpustnost, aktivace enzymů, ligandy pro receptory

  23. Enzymy významné v metabolismu lipoproteinů

  24. Lipoproteiny - přehled metabolismu

  25. Metabolismus chylomikronů Lipoproteinová lipáza (LPL) Zbytek chylomikronu - membrána endotelových buněk - receptory v játrech, lysozomy - štěpí TG

  26. Chylomikrony • Místo vzniku: • tenké střevo (buňky střevního epitelu) • sekrece do lymfatického systému • Hlavní apoproteiny: • Apo B-48 (nascentní) • Apo C-II, Apo E (od HDL) • Funkce: • transport exogenních lipidů

  27. Metabolismus VLDL, IDL a LDL

  28. VLDL • Místo vzniku: • játra • sekrece do krevního oběhu • lipoproteinová lipáza • Hlavní apoproteiny: Funkce: • Apo B-100 (nascetní) - transport endogenních lipidů • Apo C-II, Apo E (od HDL) • IDL • jaterní triacylglycerol lipáza (HTGL) • LDL • 60% zpět do jater (apo B-100 receptor) • 40% extrahepatální tkáně (kůra nadledvin, gonády) • nadbytek LDL nespecificky vychytáván makrofágy v stěnách cév (ateroskleróza)

  29. Metabolismus HDL

  30. Místo vzniku: • Játra, střevo (nascentní HDL) • Plasma (navázání cholesterolu a fosfolipidů na Apo A-I) • Vyzrálé HDLApoproteiny: • kumulace esterů cholesterolu uvnitř HDL Apo A-I, Apo C-II, Apo E • Funkce: • 1. Reverzní transport cholesterolu = transport cholesterolu z tkání do jater • cévy (nižší pravděpodobnost rozvoje aterosklerózy) • LCAT (lecitin-cholesterol-acyltransferáza) - tvorba esteru cholesterolu! • 2. Remodelace lipoproteinů • výměna apoproteinů (Apo C-II, Apo E) a lipidů (CETP - cholesterol ester transfer protein) Osud HDL cholesterolu: • receptory v játrech, scavenger receptory, výměna s VLDL (játra) HDL

  31. Receptory zprostředkovaná endocytóza: • Apoproteiny • ligandy pro receptory • Klatrinem „povlečené“ jamky • Syntéza LDL receptorů • - inhibice cholesterolem

  32. Receptory lipoproteinů LDL receptor • ligandy Apo B-100, Apo E (VLDL, IDL, LDL, zbytky chylomikronů) Familiární hypercholesterolémie • změny v počtu receptorů, ve vazbě LDL a v následujících krocích - kumulace LDL v krvi - ateroskleróza „Scavenger“ receptory makrofágů • nespecifické (oxidačně modifikované LDL) • nejsou down-regulovány! Pěnové buňky - makrofágy přesycené lipidy • Kumulace - ateroskleróza

  33. Klinická korelace 45 letá pacientka po AIM - celkový cholesterol ↑, HDL↓, LDL ↑, TG norm. - dva sourozenci (vysoký cholesterol, AIM) Familiární hypercholesterolémie - dieta, léky

  34. Závěr Význam cholesterolu • buněčné membrány, prekurzor žlučových kyselin, steroidních hormonů, vit. D Regulace syntézy cholesterolu - přes HMG-CoA-reduktázu • hormony (fosforylace, defosforylace), cholesterol (kontrola transkripce, proteolýza) Žlučové kyseliny • primární, konjugace, sekundární Lipoproteiny - typy (složení lipidy a apoproteiny) Chylomikrony • složení - TG; transport exogenních lipidů VLDL • složení - TG; cholesterol, fosfolipidy, transport endogenních lipidů LDL • složení - cholesterol; transport cholesterolu do tkání, ateroskleróza HDL • složení - proteiny; reverzní transport cholesterolu, výměna apoproteinů

  35. Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, sixth edition, 2006 (T.M. Devlin)

More Related