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GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:

GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:. Farmacología, indicaciones, resultados en el trasplante renal. Presentan: García Ezequiel, De la Fuente Jorge. Servicio de Nefrología, Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba. Córdoba, Argentina. 09/12/10. HISTORIA DE LAS GLOBULINAS ANTITIMOCITO (ATG).

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GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:

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Presentation Transcript

  1. GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA: Farmacología, indicaciones, resultados en el trasplante renal Presentan: García Ezequiel, De la Fuente Jorge Servicio de Nefrología, Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba. Córdoba, Argentina 09/12/10

  2. HISTORIA DE LAS GLOBULINAS ANTITIMOCITO (ATG)

  3. La actividad deplecionante de linfocitos producida por suero heterologo antilinfocito fue descrita por primera vez por Metchnikoff en 1899. • 50 años más tarde, (1963) Woodruff y Anderson descubrieron que el suero antilinfocito de conejos prolonga la supervivencia del injerto de piel en ratas. • Poco después, Mónaco y col., demostraron que la dicho suero suprime la respuesta de anticuerpos y el rechazo del injerto, como efecto de lo que llamaron fracaso central de la respuesta inmune, además de producir una intensa depleción linfocitaria. • Estos estudios sentaron las bases para investigaciones clínicas.

  4. A lo largo de los 60, se estudiaron varias ATG y preparados con diferentes orígenes, potencias, dosis y vías de administración. • Investigaciones orientadas a: prevención de rechazo del injerto renal, el tratamiento y prevención de la EICH, trasplante de médula ósea, y el tratamiento de la anemia aplásica, etc. • En Minnesota, se desarrolló la globulina anti linfocito equina ( MALG) que se utilizó como terapia de inducción desde 1968.Durante la década de 1980, Pfizer comienza a producir un producto similar el ATGAM • El rATG estuvo disponible en Europa en 1984 y en EE.UU en 1999.

  5. FARMACOLOGIA

  6. ATG actual es la fracción IgG purificada del suero de conejos o caballos que son inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos: Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1664–1667

  7. Leukemia (2007) 21, 1387–1394; doi:10.1038/sj.leu.2404683

  8. Transplantation 2007;84: S5–S10

  9. Transplantation 2009;88: 170–179

  10. Transplantation 2007;84: S20–S26

  11. EFICACIA TERAPEUTICA

  12. “Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y eficacia.” • Rechazo agudo • Inducción (alto riesgo – bajo riesgo) • Minimización de anticalcineurinicos • Minimización de corticoides • Dosis única, tres, o mas dosis. • Disminución daño por isquemia reperfusión. Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512

  13. TRATAMIENTO DEL RECHAZO AGUDO

  14. N= 60 en Rochester desde nov 2000 hasta julio de 2001 • Todos recibieron tacrolimus a dosis de 0.1mg/kg/d más metilprednisona 500mg/d y al alta prednisona 30mg/d. Los de alto riesgo recibieron OKT3, rATG o basiliximab. • 7 pacientes presentaron rechazo agudo humoral en biopsias por DGF o creatinina mayor a 2mg/dl en el dia 7 pos trasplante. • Estos recibieron rATG a una dosis de 0.79mg/kg/d por 6 dias + plasmaferesis con recambio de 1.4 vol por sesión con una media de 6.8 sesiones por paciente.

  15. INDUCCION DE INMUNOSUPRESION

  16. Inducción con suero antilinfocítico • Metanálisis de ensayos randomizados (análisis de datos a nivel de pacientes) de anticuerpos antilinfocitarios mono o policlonales. • Total de 5 estudios (n = 628 pac.), tres con OKT3, 1 con linfoglobulina y 1 con MALG • Supervivencia se definió como tiempo entre el transplante y retorno a diálisis, retransplante, muerte o final de seguimiento • La informacióm inicial de los pacientes incluyó: demografía, Tx previo, PRA, transfusiones previas, nº mismatch, isquemia fría y DGF Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

  17. Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

  18. Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

  19. Conclusiones • El beneficio de la inducción con SAL a los 2 años (RR 0,62 IC 0,43-0,90 P = 0,012) en la población gral. de Tx se diluye a los 5 años de seguimiento (RR 0,82 IC 0,62-1,09 P = 0,17) • En el grupo de sensibilizados (PRA > 20%) el beneficio fue mas importante y persistió durante todo el seguimiento • 2 años RR 0,12; IC 0,03-0,44 P = 0,002 • 5 años RR 0,20; IC 0,09-0,47 P < 0,001 Ann Intern Med 1998, 128: 817-26

  20. Transplantation 2008;86: 947–952

  21. 240 pacientes de 19 centros en Francia y Bélgica entre mayo de 2001 y noviembre de 2005. • 64 pacientes (28,4%) primer injerto, 117 (51,5%) segundo injerto, 43 (18,9%) tercer injerto • Alto riesgo retrasplante o PRA de > 30% • La mediana de tiempo entre el trasplante y la aparición de rechazo fue significativamente menor con daclizumab respecto de ATG (13 frente a 35 días, p 0,007).

  22. N Engl J Med 2006;355:1967-77.

  23. GRUPO BASILIXIMAB • 20mg en induccion y 20mg dia 4 • GRUPO ATG • Premedicacion con paracetamol y difenhidramina. • Dosis antes del desclampeo de 1,5mg/kg, luego se continuo con dosis diarias hasta el dia 4 completando dosis de 7,5mg/kg. N Engl J Med 2006;355:1967-77.

  24. N= 37470 pacientes mayores de 18 años. • Desde 2000 a 2005. • 39,2% rATG y 60,8 % IL 2 i. Am J Nephrol 2009;29:501–508

  25. Transplantation 2009;87: 1372–1376

  26. Pacientes trasplantados de novo, randomizados después del trasplante a recibir rATG + sirolimus (N=71) Vs tacrolimus (N=70) 13 centros en Francia desde 2002 a 2005. • La rATG se podía usar en el grupo sirolimus si presentaban DGF. • Punto final primario GFR estimada hasta los 12meses. • Dosis 14.16 –18.48 ng/mL para SRL y 8.56 –15.64 ng/mL para TAC Transplantation 2010;89: 1511–1517

  27. Transplantation 2010;89: 1511–1517

  28. Transplantation 2010;89: 1511–1517

  29. Ann Transplant, 2009; 14(3): 7-17

  30. Alto riesgo: • Afroamericanos • Retrasplante • PRA >20 Altezumab a dosis de 30mg en la inducción. rATG inducción con 1,5mg/kg y luego de 3 a7 dosis. MMF 1gr dia desde el dia +1 CNI se iniciaron al dia +10. Transplantation 2009;88: 810–819

  31. Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512

  32. MINIMIZACION DE DOSIS DE CORTICOIDES

  33. Corticosteroid avoidance in adult kidney transplant recipients under rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and delayed cyclosporine microemulsion introduction. • Adultos, primer trasplante renal, con bajo riesgo inmunológico, unicentrico, Francia (Nantes) inicio sept. 2005. • ATG mas micofenolato y ciclosporina desde el día 5 en todos los casos, comparando un régimen sin esteroides (n=98) y con esteroides (n=99) seguido a un año. • RESULTADOS • Sobrevida al año 99% y 97% respectivamente • Sobrevida del injerto 95% y 93% respectivamente • 24 rechazos confirmados por biopsia significativamente mayor en el grupo sin esteroides (17 vs 7) • Significativamente mas diabetes y dislipemia en los con esteroides Transplant Int. Vol 23 (3) March 2010 pag 313-324

  34. Timoglobulina y trasplante renal (25 años de experiencia) Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22

  35. En un total de 1671 pacientes de este análisis retrospectivo, el uso de anticuerpos policlonales permitió: • Suspender esteroides al 61% de los pacientes a los 3 meses. • Al 74% a los 6 meses • Al 85% a los 5 años y al 94% a los 10 años. • La sobrevida fue mejor en el grupo sin esteroides, pese a que su uso y o reintroducción estuvo asociado a criterios clínicos de mayor riesgo inmunológico. Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22

  36. MINIMIZACION DE DOSIS CON ANTICALCINEURINICOS

  37. Transplantation. 2007 June 27; 83(12): 1563–1570

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