NEFROLOJİ BİLİM DALI

1. V K’yı A TAKDİM EDERKEN Romatoloji Bilim DalI NEFROLOJİ BİLİM DALI

2. N.G • 44 yaşında, bayan • Şikayet: El,diz ve ayaklarda şişlik,ağrı,hareket kısıtlığı

3. Hikaye • Yaklaşık 7 yıldır Romatoid artrit tanısı olan ve Metotrexat10mg/hafta,Leflunamid (Arava)20mg 1x1 ,Quensyl tb 1x1’den oluşan DMARD tedavisi almakta olan hasta son günlerde başlayan halsizlik yakınmalarına dün başlayan her iki el metakarpofalangial (MKP) ve proksimal interfalangial eklemlerde (PIF), ayak bileği ve dirsek eklemlerinde ağrı, şişlik, kızarıklık ve hareket kısıtlığı eklenmesi üzerine polikliniğimize başvurdu. • Yapılan klinik değerlendirme sonucu tedavi altında Romatoid artrit aktivasyonu düşünülen hasta ileri tetkik ve tedavi amacı ile yatırıldı.

4. Özgeçmiş: 7 yıldır RA • Soygeçmiş: Özellik yok

5. Sistemlerin Sorgulanması • Halsizlik • Yorgunluk • Sabah tutukluğu • Eklem ağrıları

6. Fizik Muayene • Genel durumu iyi, koopere, oryente İkter, siyanoz, periferik LAM yok • KB:120/80 mmHg, nabız:85/dk, ateş:37,9°C • Konjunktivalar soluk • Her iki el ve ayak bileği, MCP ve PIP eklemlerde, her iki ayak PIP eklemlerde şişlik, kızarıklık ve ısı artışı mevcut. Diğer sistem muayenelerinde özellik saptanmadı.

7. Laboratuar • Hemogram RBC:3.8 Hct:29,4 Hb:10.2 WBC:5300 Plt:283000 MCV:86 MCH: 27 MCHC:31 • Biyokimya Üre:24 Cr:0,8 Ü.asit:1.6 Glu:77 Na:141 K:4.3 Ca:8.6 P:4.5 Kol:180 TG:59 HDL:61 T.prot:7.2 Alb:4.1 T.bil:0.2 D.bil:0.1 AST:22 ALT:19 ALP:78 LDH:133 CRP:2,59 RF:109

8. Laboratuar • PY Parçalı:%76 çomak:%3 Lenf:%21 Mon:%2 TG:yok, Platalet sayı ve sıklığı doğal Eritrosit morfolojisi doğal • ESR:18mm/saat • TİT Dansite:1020 pH:asit prot:(-) Glu(-) Keton:(-) Bil(-) UBN: normal Mikroskopi: 1-2 eritrosit, 1-2 lokosit

9. Protein Elektrofoezi • Albumin:% 38.6 • α1 globulin:% 10.7 • α2 globulin: % 12.2 • β globulin: % 14.9 • Gamma globulin:% 28.6

10. Klinik İzlem • RA aktivasyon tanısı ile yatırılan hastanın almakta olduğu Metotrexat kesildi ve tedaviye prednizolon 20 mg/gün eklendi. Gün aşırı almakta olduğu leflunamid her gün verilmeye başlandı. Bu tedaviye rağmen yakınmaları devam eden hastanın tedavisine solübül TNFσ reseptör blokeri olan Enbrel 25 mg haftada iki kez s.c eklendi.Steroit ve leflunamid tedavisine aynen devam edildi.

11. Klinik İzlem2 • Poliklinik izlemlerinde yakınmaları gerileyen, aktif artrit bulgusu olmayan hastanın steroid dozu tedricen azaltılarak kesildi. Hasta’nın halen Enbrel+Arava’dan oluşan hastalık modifiye edici ilaçlarla poliklinik takibi devam etmektedir.

12. ROMATOİD ARTRİT TANIM • Etyolojisi bilinmeyen, kronik bir multisistem hastalığıdır • Değişik sistemik manifestasyonları olmasına rağmen karakteristik özelliği periferik eklemleri simetrik tutan kronik, enflamatuar bir sinovittir • Kronik sinovit kıkırdakta ve eklemde harabiyete yol açar

14. ROMATOİD ARTRİTTANI KRİTERLERİ (ARA 1987) • A- En az bir saat süren sabah tutukluğu • B- Üç veya daha fazla eklemin eş zamanlı artriti: (PIF, MKF,el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve MTF’lerde hekim tarafından saptanan artrit.) • C- El eklemlerinin artriti: El bileği, MKF, PIF’ların artriti • D- Simetrik artrit: El, ayak küçük eklemlerinde absolüt simetri aranmadan eklemlerin simetrik, eş zamanlı artriti • E- Romatoid nodül: Hekim tarafından görülen deri altı nodülleri • F- Romatoid faktör pozitifliği • G- Radyolojik değişiklikler: Ön-arka el ve el bilek grafilerinde periartiküler osteoporoz ve jukstaartiküler erozyonlar

15. ROMATOİD ARTRİTTANI KRİTERLERİ (ARA 1987) • A-D’nin en az 6 hafta sürmüş olması ve B-E’nin hekim tarafından görülmüş olması gerekir • 4 veya daha fazlası (+) ise Romatoid Artrit • 2 veya daha fazlası (+) ise tanı ekarte edilemez • ARA: Amerikan Romatizma Cemiyeti • Hastalığın ilk sınflandırması 1958’de yapılmıştır. 1987’de tanı kriterleri en güncel şekliyle belirlenmiştir

17. RA Tedavisinde Yeni Görüşler RA tedavisinin amaçları şunlardır : • Hastalığın ilerleyişini yavaşlatmak yada durdurmak • Semptomları ortadan kaldırmak • Normal iş hayatına dönüş • Günlük aktiviteye etkisini minimale indirmek

18. İnfliximab Etanercept Leflunomide Minocycline Cyclosporine Methotrexate Sulfasalazine Oral gold Cyclophosphamide Chlorambucil Azathioprine D-penicillamine Antimalarials Corticosteroids IM gold 2000 2000 1929 1929

19. RA Tedavisinde Yeni Görüşler Geçerli Yaklaşım Yeni Yaklaşım İnisyal Tedavi Monoterapi veya Kombinasyon İnisyal Tedavi DMARD Biyolojikajan Konvansiyonel DMARD Kötü cevap Kötü cevap Hastalık Kontrol altında DMARD eklenmesi Biyolojik ajan eklenmesi Kombinasyonterapisi Bırakma/DMARD’ ın düzenlenmesi Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2001;28:1704-11. Fleischmann RM. Clin Ther. 1999;21:1429-42. Matteson EL. Mayo Clin Proc. 2000;75:69-74.

20. RA hastalarda ,radiografik progresyon erken oluşur ve hastaların hayatının kalan dönemlerinde devam eder İlk 3 yılda %70 hastanın radiografik hasarı vardır ciddi fonksiyonel kayıp hastalık erken saptanan geç dönemRadiografikhasar baslangıcı iş kaybı ölüm öncesi

22. İNTERLÖKİNLERİN ROLÜ • T hücre aktivasyonu IL-2, IL-3, IFN-gamma • IL-1 yapımı sinovyumda artmış. • IL-1 nötrofil ve lenfositler için kemoatraktan • Fibroblast proliferasyonu • T lenfositleri IL-2 yapımı için uyarır. • Sinovya hücreleri, kollajenaz, PG E2 • TGF-β IL-1’in etkisini baskılar. • IL-6 sinovyada serumdakinin 500 katı • Lenfosit ve fibroblastlar IL-6 • TNF ve bazı GF’ler IL-6 yapımında etkili • IL-6 halsizlik, ateş, kilo kaybı

23. TNF santral role sahiptir • İnflamatuar kaskattaki olayları ilerletir • IL-1 inde dahil olduğu diğer stokinlerin üretimini tetikler TNF Proinflammatuar IL-6, IL-8, IFN- Anti-inflammatuar IL-10, TGF-, sTNFR, IL-1R IL-1 Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10. Baumgartner SW. South Med J. 2000;93:753-9.

24. TNF-alfa • Hem fiziksel hem enfeksiyöz strese cevap olarak en çabuk salınan ve diğer bazı proinflamatuar mediatörlere (IL-1,IL-6,IL-8 makrofaj,inflamatuar mediatörler vs,) salınmasını uyaran potent bir moleküldür

25. TNF-alfa • Aktive lenfositlerce üretilir, aynı zamanda kendiside lenfosit aktivasyonunu artırıcı etkiye sahiptir • Nötrofil ve makrofajlarca üretilen süperoksit anyon ve hidrojen peroksit serbestleşmesini sağlar • Viral replikasyonun inhibisyonunu artırır • Makrofajların non-viral patojenleri yıkım potansiyellerini artırır

26. B hücreleri Makrofajlar NK hücreleri Kerotinositler Kupffer hücreleri Fibroblastlar T hücreleri Nötrofiller Mast hücreleri Eozinofiller Epitelyal hücreler TNF-AlfaÜreten Hücreler

27. Proinflamatur sitokinlerin başlıca sistemik etkileri-2 (IL-1,TNF-alfa,IL-6,İL-8,IL-12,kemokinler) • Kapiller geçirgenliğin artması • Kemotaksis • Komplemen aktivasyonu • Araşidonik asit türevlerinin sentezi • Endotelde prokoagulan aktivasyonun inhibisyonu • Hipotansiyon ve Şok

28. Yeni Biyolojik İmmünomediatörler • INF • TNF-alfa inhibitörleri • IL-1 reseptör antagonistleri • Growth faktörler(GCSF,GMCSF) • B ve T hücre aktivasyonunu engelleyici monoklonal antikorlar (anti-CD 20 ,anti CD 40,anti CD 25) • Kompleman protein inhibitörleri vs.

29. Ateş Nöronların çoğalması ve fonksiyon regulasyonu Kaşeksi ( LPL inh. ) Kemik rezorbsiyonu ( osteoklast aktiv.) Angiogenez Hipotalamik aktiv. (glukokortikoid salınımı) Hemopoetik hücrelerin proliferasyonu ve diferansiasyonu T hücre aktiv ve B hücre prolif. indüksiyonu Hepatik AFR nın indüksiyonu TNF-Alfa

30. Sinovyal hücre aktiv. ( kollogenaz sentezi ) Apoptozun indüksiyonu Adezyon moleküllerinin aktiv. Artışı Mezenşimal hücre ve fibroblast proliferasyonu Trombomodilin expresyonunun inhibisyonu MHC Class - I Ag expresyonunun indüksiyonu Endotel hücresi ve makrofaj aktivasyonu TNF-Alfa

31. TNF’nindestrüktif etkisi TNF osteoklast synoviyositler kondrositler Kemik Rezorpsiyonu Eklemİnflamasyonu KartilajDegradasyonu KemikErozyonu Ağrı,Şişlik EklemAralığıDaralması Fox DA. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Vol 1. 14th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2001:1085-102.

32. TNF hücre yüzey reseptörlerine bağlandığında birçok destrüktif olayı başlatır1 TNF diğer proinflamatuar sitokinlerin de oluşumunu indükler,( IL-1 de dahil)1 Bu nedenle TNF reseptörleri TNF ve diğer sitokinlerin oluşturduğu destrüktif olayları önleyebilir2,3 TNF Soluble TNF receptor Cell-surface receptor Cell activation TNF reseptörlerinin önemi 1Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16. 2Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

33. ACR 20 hassas eklem ve genişlemiş eklem sayısında 20% azalma Ek olarak • 1) hastanın ağrıyı değerlendirmesinde en az 3 • 2) hastanın global değerlendirmesinde tanesinde • 3) doktorun global değerlendirmesinde %20 • 4) hastanın disability(özürlülük) değerlendirmesinde iyileşme • 5) akut faz reaktanlarında (ESR or CRP)

34. The Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis(ULTRA) 12 ay 6 ay placebo leflunomide mtx placebo leflunomide sulfasalazine 20mg/gün 7,5-15mg/h 20 mg/gün 2g/gün hasta cevaplarının % oranları • ACR20 26 52 46 29 55 56 • ACR50 8 34 23 14 33 30

35. MTX (17.5 mg/hafta) VE HCQ (200 mg 2x1), MTX ve SSZ • (1 g 2x1), ve her 3ilaç daha önce kombinasyon tedavisi • almamış 171 RA hastada kullanılmış • 2-yıl , çift kör, placebo-controllü çalışma. • Primer sonlanım noktaları 2 yıl sonunda ACR kriterlerine göre seçilmiş • MTX, SSZ, ve HCQ nin Üçlü kombinasyon MTX ve SSZ daha etkili , MTX ve HCQkombinasyonundan daha etkili MTX + HCQ (n = 58) MTX + HCQ + SSZ (n = 58) MTX + SSZ (n = 55) 78 60 55 49 40 29 26 18 16 ACR20 ACR50 ACR70 O’Dell JR et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1164-1170.

37. RA’te Biyolojik Tedavi T hücresi üzerinde antijen hedef alan tedaviler • antiCD4 Ab,antiCD7 Ab,antiCD52 Ab,antiCD5 Ab,İL2 R blokajı Koruyucu sitokinler • IFN g,IL4,10,13 ,TGFb Oral tolarans • Tip 2 kollagen , HSP MHC/ThR Etkileşimi • ThR peptid aşıları,MHC antagonistleri Kostımulatör molekul blokajı • CTLA4Ig,Anti B7 Ab Adezyon molekulleri • Anti ICAM 1 Ab Diğer • MMP inhibitörleri, apopitotik ajanlar,IVIG Sitokin inhibisyonu • IL1 inhibisyonu, TNF inhibisyonu, IL6 inhibisyonu

38. Etanercept Monoterapi: 24 haftalık çalışma ACR göre klinik cevap Placebo (n = 30) Etanercept 25 mg (n = 78) 59* 40* % Patients 15* 11 5 1 ACR20 ACR50 ACR70 *p  0.001. MorelandLW et al. Ann Intern Med. 1999;130:478-486.

39. RA’LI HASTALARDA ETANERCEPT ve METHOTREXATE, KOMBİNE VE YALNIZ KULLANIMI :3 YILLIK TEMPO ÇALIŞMASININ SONUÇLARI Klareskog L. EULAR 2003. Satellite Symposium: ‘New Perspectives on Treatment Expectations in Rheumatoid Arthritis’

40. çalışma tedavi hasta no ACR20 ACR50 ACR70 hasta % Weinblatt placebo+mtx 30 27 3 0 etanerceptin+mtx 59 71 39 15 maini placebo+mtx 84 20 5 0 infliksimab+mtx 83 50 27 8 abbot placebo 110 19 8 2 adalimumab 113 46 22 12 weinblatt placebo+mtx 62 15 8 5 adalimumab+mtx 67 67 55 27

42. Infliximab + MTX (ATTRACT):ACR 30 ve 54 haftalarda yanıt oranları Uluslar arası, çift kör,plasebo kontrollü, daha önce en az 3 ay mtx almış 428 hasta 30 ve 54 hafta izlenmiş, 4 ve 8 haftada 3 yada 10 mg/kg infliksimab verilmiş

44. Adalimumab + MTX (ARMADA):daha önce kombine tedaviye cevap vermeyen 271 hastanın çift kör,randomize yapılmış ve ACR kriterlerine göre değerlendirilmiş 24 haftalık çalışmanın sonuçları Placebo + MTX (n = 62) Adalimumab 20 mg eow + MTX (n = 69) Adalimumab 40 mg eow + MTX (n = 67) Adalimumab 80 mg eow + MTX (n = 73) ACR50 ACR70 ACR20 ARMADA = Anti-TNF Research Program of the Monoclonal Antibody D2E7 [adalimumab] in Rheumatoid Arthritis; Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2001;60(suppl 1):67. [Abstract]

45. Anakinra + MTX: 419 hastanın ACR kriterlerine göre 24 haftalık tedavideki yanıt oranları

46. ACR kriterlerine göre etanerceptin, anakinra ve yanıtları

47. Rituximab (RA): çift kör, Placebo-Controllü, (DANCER çalışması) • Rituximab (Rituxan; RTX) anti-CD20 B cell azaltan RA de kullanılabilen, methotrexate (MTX) ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenirliği kanıtlanmış monoklonal antibody dir. • P Emery, RM Fleischmann, A Filipowicz-Sosnowska, J Schechtman, C Ramos-Remus, JJ Gomez-Reino, EW Hessey, TM Shaw, NF Li, S Agarwal

48. Rituximab; Aktif R A Hastalarda Tek veya Daha Fazla Anti-TNFa Tedavisine Cevap Vermeyen Olgularda (REFLEX ÇALIŞMASI) • S. B. Cohen, M. Greenwald, M. R. Dougados, P. Emery, R. Furie, T. M. Shaw, M. C. Totoritis. summarized by Clifton Bingham, M.D.

49. Erken R A lı Hastalarda Dört Farklı Tedavi Stratejisi BeSt Çalışması

50. BeSt • 1.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda 25-30 mg/hafta ya çıkarılmış :bu grup SSZ,leflunomide,infliksimab+mtx,altın+steroid,mtx+csa+prednisona cevapsızmış 2.grup:15 mg/ hafta MTX ile baslanmış.Doz daha sonraki haftalarda 25-30 mg/haftaya çıkarılmış :eğer tedavi yetersiz ise SSZ , arkasından HCQ ,daha sonra prednisone eklenmiş :yanıt vermeyen hastaların tedavileri MTX +infliksimab, MTX+CsA+Prednisone Son olarakta leflunomide ile değiştirilmiş 3.grup:7,5 mg/hafta mtx + 2gr/gün SSZ+60mg/gün prednisone :mtx.dozu daha sonraki haftalarda 25-30 mg/haftaya çıkarılmış :eger tedavi yetersiz ise kombinasyon terapisi olarak MTX+CsA+Prednisone daha sonra MTX +infliksimab,arkasınadan leflunomide monoterapisi, altın+metilprednisolone ve son olarak AZA+prednisone eklenmiş 4.grup:25-30mg/hafta mtx + 3 mg/kg infliksimab başlanmış. :eğer tedavi yetersiz ise infliksimab dozu 10mg/kg ‘a kadar artırılmış. eğer tedavi hala yetersiz ise tedavi SSZ ,sonra leflunomide, MTX+CsA+prednisone, altın+metilprednisolone son olarak AZA+prednisone ile değiştirilmiş.