1 / 22

GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit

Proton Pump Inhibitors Reduce Mycophenolate Exposure in Heart Transplant Recipients A prospective Case- Controlled Study. S. Kofler , N. Shvets , A. K. Bigdeli , M. A. K ö nig, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch, M. Vogeser , G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek.

janus
Download Presentation

GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Proton PumpInhibitorsReduceMycophenolateExposure in Heart Transplant RecipientsA prospective Case-ControlledStudy S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli, M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch, M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart andI. Kaczmarek GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit

  2. Introduction •  4 664 greffes en France en 2007 selon l'agence de biomédecine 366 greffes cardiaques / 2911 greffes rénales / 1060 greffes de foie • Risques de rejet de greffe Co-traitements parallèles indispensables

  3. Rejet de greffe • « Mise en marche » du système immunitaire du receveur. • Multiplication des lymphocytes B et T divisions cellulaires importantes • Rejet et destruction de l’organe reçu Il est nécessaire d’inhiber le système immunitaire

  4. Traitement aux immunosuppresseurs : Structure du Mycophénolatemofétil (MMF) Mycophénolatemofétil (MMF) médicament Absorption (estomac/intestin) & Désesterification (foie/rein/plasma) Acide mycophénolique (MPA) constituant actif

  5. Traitement aux immunosuppresseurs : Action du Mycophénolatemofétil (MMF) Inosinemonophosphate déshydrogénase (IMPDH) Mycophénolatemofétil (MMF) Absorption et Désestérification (plasma, foie et rein) Synthèse des novos de purine Synthèse d’ADN Acide mycophénolique (MPA) Glucuronidation (foie) Division cellulaire Multiplication des lymphocytes Glucuronide du MPA (MPAG) Filtrage du sang (rein) Elimination dans les urines Réponse immunitaire

  6. Effets secondaires du traitement au Mycophénolatemofétil (MMF) • Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée  les plus fréquents • Effets génito-urinaires : brûlures • Effets infectieux • Effets neurologiques : fatigue, faiblesse Les problèmes gastriques peuvent être traités

  7. Traitement au MMF avec un inhibiteur de pompe à proton (PPI) : le pantoprazole • Absorption  MPA (Immunosuppresseur) • Mais: effets secondaires • Inhibition de la pompe à proton • (réduction des effets GI du MPA) • Mais : multiples effets

  8. Effets du pantoprazole Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ATPase) au niveau de l’estomac : • Baisse de l’acidité de l’estomac (pH ) • Moins de problème GI  Effets secondaires du pantoprazole ?

  9. Protocole - Etude de 22 patients ayant subi une transplantation cardiaque • Traitement des patients par voie orale avec des immunosuppresseurs • MMF + Tacrolimus • Traitement effets secondaires du MPA avec du pantoprazole (PPI) 2-3 ans en moyenne après la transplantation  1er examen • Arrêt du traitement au pantoprazole 1 mois après l’arrêt du pantoprazole  2ème examen

  10. Comparaison des deux examens 1er examen 2ème examen Traitement des effets secondaires dus au MPA

  11. Traitement à la prédnisolone • Traitement complémentaire pour éviter le rejet de greffe MAIS • Cattaneo & al. : à forte concentration, les stéroïdes augmentent l’activité de l’Uridinediphosphate-GT MPA (principe actif) MPAG (inactif pharmacologiquement)  50% des patients traités à la prédnisoloneà faible dose

  12. Dosage plasmatique Centrifugation Stockage -20°C Sur patients à jeun sans prise du traitement le matin, prélèvement au temps: -0 minute = prédose (avant la prise du traitement) -30 minutes après la prise du traitement -60 minutes après -120 minutes après méthode de l’HPLC Séparation des constituants plasmatiques Analyse statistique

  13. Dosage plasmatique du MPA 1er examen 2ème examen

  14. Biodisponibilité Fraction du principe actif administré sous forme de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint Fonction de: • Quantité du principe actif mesuré par la surface sous la courbe (AUC) • Vitesse d’apparition estimé par la concentration maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax)

  15. Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC MPA-AUC augmente de 34% quand on enlève le pantoprazole

  16. Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC D’après la littérature la majeure partie de l’absorption se fait de 0,5 à 1h, influençant la valeur de MPA-AUC. C(0,5h) et C(1h), principaux contributeurs à MPA-AUC, sont réduits sous traitement au pantoprazole.  diminution de l’effet immunosuppresseur C(2h) a moins d’impact sur MPA-AUC et donc sur l’effet immunosuppresseur

  17. Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC • C(0,5h) et C(1h) sont significativement réduites avec co-médication au pantoprazole • Ce n’est pas le cas pour C(2h) Tomiyamaet al.: rat 2h après administration de PPI: inhibition pompe K+ - ATPase 40% et taux de sécrétion acide de 94% • Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi • complètement la sécrétion gastrique acide, • diminuant ainsi l’absorption de MMF et donc la • concentration plasmatique en MPA.

  18. Variations de la biodisponibilité : Cmax et Tmax Tmax plus long et Cmax plus faible avec traitement au PPI Naesenset al. : retard dans le taux vidange gastrique associé avec un Tmax plus long et une Cmax plus faible MPA. • Alors ces résultats sous PPI pourraient être • dû à un retard dans le taux de vidange gastrique.

  19. Intérêts cliniques : taux ARE/TVP • ARE : Acuate Rejection Episodes • TVP : Transplant VasculoPathy Meiseret al.: faible concentration thérapeutique en MMF corrélé avec une augmentation du taux de ARE et TVP chez receveur de transplantation cardiaque Dans l’étude, 7 ARE/TVP durant leur traitement au PPI avec de faible concentration en MPA.  Lien? Intérêts financiers Si on diminuait la concentration en MMF après fin du traitement au PPI, on pourrait économiser 2000 € par an.

  20. Conclusion • Pantoprazole : •  influence significative sur MPA-AUC, Cmaxet Tmax •  réduit significativement les concentrations plasmatiques en MPA • Interaction entre un immunosuppresseur et une drogue largement utilisés chez les patients transplantés. • Il en résulte une diminution de la biodisponibilité du MMF, ce qui augmente le risque de ARE et TVP. • Il est donc important d’adapter la posologie en MMF en fonction de la présence ou l’absence de pantoprazole.

  21. Hypothèses des auteurs Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ATPase) au niveau de l’estomac : • Baisse de l’acidité de l’estomac (pH ) • Moins de problème GI ? P 450 CYP enzyme system P-glycoprotéine ? Relargage des médicaments vers la lumière de l’intestin • Effet sur l’absorption et le métabolisme de certaines drogues Métabolisme du MPA

  22. Hypothèses des auteurs • H2 bloqueurs : antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine •  bloque la production acide de l’estomac • 3 patients H2 bloqueurs + PPI •  pas de diminution supplémentaire de MPA-AUC  Utilisation d’H2 bloqueurs pour remplacer PPI?

More Related