Léčiva ovlivňující RAAS

Léčiva ovlivňující RAAS PharmDr. Martin Štěrba, PhD. MUDr. Stanislav Mičuda,PhD. Ústav farmakologie LF HK UK

Léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron • Inhibitory angiotenzin konvertujícího hormonu (ACE-I) • AT1-blokátory – blokátory AT1 receptoru pro AT-II • -blokátory • Nově: inhibice aktivity reninu (aliskiren)

Renin-angiotenzin-aldosteron systém • RAAS (renin-angiotenzin-aldosteron systém): • plazmatická endokrinní kaskáda • lokální RAS(srdce, cévy, ledviny, nadledviny, mozek aj.) • Plazmatický RAS • renin • aspartyl proteasa katalyzující konverzi angiotenzinogenu (syntetizován v játrech a sekretován do cirkulace) na AT-I • Syntetizován jako preprorenin v buňkách juxtaglomelulárního aparátu ledvin, poté přeměněn na prorenin (stále inaktivní), který je následně přeměněn na aktivní renin • impulsy pro sekreci reninu (aktivace RAAS) • pokles TK ve vas afferens (renální vaskulární receptor) • snížení koncentrace Na+ distálním tubulu (macula densa) • aktivita sympatiku (NA) a adrenalin (1-receptory) • Angiotenzin I (AT-I) – malá/žádná vlastní farmakologická aktivita • prostřednictvím ACE enzymu rychle přeměněn na AT-II • ACE- rozkládá i bradykinin • - v cirkulaci je též volná frakce, ale především je vázán k membránám cévních endotelií (významně např. v plicní cirkulaci)

Angiotenzin II (ATII) • Krátký plasmatický poločas (max. 1 min) • Hydrolýza plazmatickými peptidasami (angiotensinasy) • Účinky • Vasokonstrikce(zejména artérie)  ↑ TK (malá nebo žádná bradykardie, re-set baroreceptorů) - facilitace periferní noradrenergní neurotransmise - zvýšení tonu sympatiku (centrální účinek) • Sekrece aldosteronu(zona glomerulosa, kortex nadledvin)  retence Na+ • Mitogenní účinekna buňky hladkého svalstva cév a kardiomyocyty • CNS účinky – pocit žízně, sekrece ADH a ACTH -

Klasické schéma RAS jako plazmatického endokrinního systému játra angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II ledviny renin plíce ACE tkáně receptor AT1 receptor AT2 jiné receptory pro angiotenzin II ovlivnění renálních funkcí ovlivnění periferní cévní rezistence účinek ovlivnění struktury kardiovaskulárních orgánů

Receptory pro ATII Membránové GPCR • AT1 • hladké svalstvo cév, kardiomyocyty a většina dalších tkání • zprostředkovávají většinu účinku AT-II • hustota je dynamická - závislá na AT-II • podléhá up-regulaci (ve stáří), nebo down-regulaci(chronické srdeční selhání) • při dlouhodobé stimulaci: hypertrofie myocytu a zvýšená syntéza kolagenu (intersticiální fibróza) remodelace myokardu a cévní stěny • AT2 • vdospělosti lokalizace jen v určitých oblastech (mozku, ledvinách atd.), široká distribuce ve fetální tkáni • stimulace vede do určité míry k neutralizaci škodlivých účinků aktivace AT1 receptorů (antiproliferačním účinkem, stimulací tvorby oxidu dusnatého – NO, vasodilatace)

Schéma syntézy angiotenzinu II angiotenzinogen renin bradykinin angiotenzin I alternativní cesty (tonin, chymáza, CAGE, trypsin, katepsin) ACE (kinináza II) angiotenzin II inaktivní fragmenty AT1-receptory AT2-receptory

Bradykinin • Bradykinin a jeho význam: • patří mezi kininy (tkáňové hormony) působící především v místě svého vzniku • tvořen „kalikrein-kininovým systémem“ • kalikrein (tvořen z prekalikreinu) přeměňuje kininogen na kinin • Účinky (receptory B2) • vazodilatace • zvýšení cévní permeability • zvýšení diurézy • ACE působí zároveň jako kinináza II ! • inaktivuje bradykinin !

Aktivita ACE se v myokardu zvyšuje: • při srdečním selhání • po IM - na povrchu kardiomyocytů v oblastech LK sousedící s jizvou • na povrchu fibroblastů, makrofágů, hladkých svalových buněk v cévních stěnách a na povrchu endotelií

Blokátory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) • Brání přeměně AT-I na AT-II •  brání důsledkům aktivace RAS • Navozují vazodilataci(přímý efekt + bradykinin) • bez výrazné kompenzační tachykardie • ↓ preload, ↓ plnící tlaky srdeční a srdeční dilataci • ↓ afterload - zvyšují MV • Zvyšují exkreci NaCl (natriuretický efekt) • Vedou k regresi patologické remodelace myokardu a cév • Zpomalují biodegradaci bradykininu s vazodilatační aktivitou danou stimulací NO syntasy

ACEI neblokují lokální alternativní cesty syntézy AT-II • chymasy (myokard) • CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách) •  blokáda ACE prostřednictvím ACE-I není úplná !!! • (př. v myokardiálním intersticiu jen 10-15 % AT-II vzniká působením lokálního ACE, většina vzniká vlivem chymasy) • AT-II může vznikat i z angiotenzinogenu působením sérových proteas (katepsin)

Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II angiotenzinogen renin nonreninové proteázy katepsin t-PA angiotenzin I chymáza CAGE ACE angiotenzin II

Farmakokinetika ACEI • Rozdíl ve FK mezi léčivy jsou významnější než ve farmakodynamice a terapeutickém účinku • Absorpce z GIT dobrá, zejména nalačno, doporučují se podat 1-2 hod před jídlem • Cmax a T1/2 se u jednotlivých ACEI liší (kaptopril ↓ t1/2) • Většinou jsou proléčiva (mají vyšší biologickou dostupnost) • Většinou primární eliminace ledvinami (výjimka např. fosinopril), při poruše renální funkce nutná redukce dávky

Rozdělení ACEI • 1. Působící přímo: • kaptopril • lisinopril(derivát enalaprilátu) • 2. Proléčiva: • enalapril - enalaprilát • perindopril– perindoprilát • trandolapril, ramipril, quinapril, fosinopril • s vyšší biologickou dostupností

ACEI podle nástupu a doby účinku Doba nástupu úč. Trvání účinku krátce působící: (h) (h) Kaptopril 0.25 6-8 střednědobě působící. Enalapril 4 12 dlouhodobě působící: Lisinopril 6-8 24 Perindopril 3 24

Klinické indikace • Chronické srdeční selhání • snižují celkovou i kardiovaskulární mortalitu (x digoxin) • snižují progresi systolické dysfunkce LK • zlepšují symptomy SS • Působí proti patologické remodelaci myokardu/cév (a navozují jejich regresi) • Chronická arteriální hypertenze • účinná kontrola krevního tlaku • brání remodelaci myokardu/cév a navozují jejich regresi • Po IM • brání riziku remodelace myokardu, srdeční dilataci a vzniku srdečního selhávání • Diabetická nefropatiesnižují proteinurii a stabilizují renální funkce (na základě zlepšení renální hemodynamiky)

Nežádoucí účinky • hypotenze po prvé dávce • zejména při diuretické a NSAID terapii • suchý kašel • bradykinin u 5-10% léčených • hyperkalémie • pozor na K+ šetřící diuretika! • angioneurotický edém(bradykinin) • účinky teratogenní (výrazné!)

Kontraindikace • těhotenství • fertilní věk (pokud žena neužívá antikoncepci) • angioneurotický edém po jiném ACEI • bilaterální stenóza ledvinné tepny nebo stenóza ledvinné tepny solitární ledviny • kardiogenní šok, hyperkalémie • Opatrnost • stenotické chlopenní vady a kardiomyopatie • Interakce • K+ šetřící diuretika, -blokátory, NSAID, diuretika a další hypotenziva….

Blokátory AT1 receptoru: sartany FARMAKODYNAMIKA alosteričtí antagonisténa AT1 receptorech změna prostorové konfigurace, čímž se vazebné místo receptoru stane nedostupné pro molekulu AG II (nejsou kompetitivními antagonisty) AT2 receptory se stávají dostupnými pro zvýšené množství AG II(nefunguje zpětná vazba AG II - renin, je snížená Clmet AG II) roste citlivost bradykininového receptoru na bradykinin a tvorba NO

Blokátory AT1 receptoru: sartany • Farmakokinetika: • lipofilní látky • dobrá absorpce z GIT, vysoce se váží na plazmatické proteiny • metabolizovány v játrech (účinek prvního průchodu) • vylučovány hl. žlučí • losartan, candesartan, irbesartan,valsartan • NÚ: dobrá snášenlivost • Indikace: alternativa ACE-I • hypertenze - pokles TK je pomalý (max. po 4-6 týdnech). Nehrozí tachykardie nebo hypotenze. Účinek u 50-70% nemocných s lehkou nebo střední hypertenzí • srdeční selhání – stejný benefit jako u ACE-I? • Perspektiva: potlačení remodelace po IM, diabetická nefropatie (ACEI způsobují selektivní dilataci efer. artérie aj.) • KI:těhotenství, kojící matky

Přímé inhibitory reninu • Nová léčiva (2007) • Inhibují enzym. účinek reninu a tak produkci ATI • Indikace – hypertenze (hl. kombinační terapie), další???? • Klinická hodnota? • Aliskiren

Léčiva ovlivňující RAAS