1 / 60

TC GA CGTT AT AT

V. D. J. TC GA CGTT AT AT. AG CT GCAA TA TA. Kapcsolási sokféleség. TTTTT TTTTT TTTTT. Csíravonalban kódolt nukleotidok. Palindr om (P) nu kleotidok – újak. N em -template (N) kódolt nukleotidok - újak. A V, D és J régiók között gyakorlatilag random szekvenciák alakulnak ki.

jerold
Download Presentation

TC GA CGTT AT AT

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. V D J TCGACGTTATAT AGCTGCAATATA Kapcsolási sokféleség TTTTT TTTTT TTTTT Csíravonalban kódolt nukleotidok Palindrom (P) nukleotidok – újak Nem-template (N) kódolt nukleotidok - újak A V, D és J régiók között gyakorlatilag random szekvenciák alakulnak ki

  2. B SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A CSONTVELŐBEN

  3. a a SZABÁLYOZOTT B-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ Éretlen-B sejt Pre-B sejt ANTIGÉN FELISMERŐ ÉS JELÁTVÍVŐ RECEPTOR Pro-B sejt ÁTRENDEZETT H+PÓT L JELÁTVIVŐ RECEPTOR NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR

  4. Pre-B sejt receptor kifejeződése A differenciáció szakaszait a csontvelőben a génátrendeződés foka is jelzi B SEJT ÁLLAPOT IgH GÉN KONFIGURÁCIÓ Őssejt Korai pro-B Késői pro-B Nagy pre-B Csíravonal DH to JH VH to DHJH VHDHJH Az Ig L-lánc még nincs átrendezve

  5. Fejlődő B sejtek Csontvelői sztróma sejtek

  6. B B Stroma sejt

  7. A CSONTVELŐI SZTRÓMA SEJTEK TÁPLÁLJÁK/SEGÍTIK A FEJLŐDŐ B- LIMFOCITÁKAT 1. Specifikus sejt-sejt kölcsönhatás a sztróma sejtek és a B-sejtek között 2. A sztróma sejtek citokineket termelnek Termelt faktorok – CITOKINEK Kolónia stimuláló faktorok Növekedési faktorok Differenciációs faktorok Sejt-sejtkölcsönhatás Sztróma sejt B A citokinek és a közvetlen sejt-sejt kölcsönhatások a differenciáció során változnak

  8. c-Kit Receptor Tyrosine kináz HSC VLA-4 (Integrin) Stem cell factor (SCF) Sejthez kötött növekedési faktor VCAM-1 (Ig superfamily) Sejt adhéziós molekulák Sztróma sejt A fejlődés egyes szakaszaiban a citokinek és sejtkölcsönhatások változnak Korai pro-B

  9. Interleukin-7 receptor Interleukin-7 Növekedési faktor Korai pro-B Sztrómasejt VLA-4 (Integrin) VCAM-1 (Ig superfamily) A fejlődés egyes szakaszaiban a citokinek és sejtkölcsönhatások változnak Késői pro-B Pre-B

  10. Development A korai limfocita alakok IL receptorokon keresztüli túlélő szignálokat igényelnek. Ez hatással van a progenitorok számára, és az antigén receptor átrendeződésre is. IL7 kell mind a T mind B progenitoroknak. Jak1, 3; Ras, MAPK, útvonalakat aktivál. IL7, yc lánca vagy JAK-3 kiütés a erősen gátolja a limfocita fejlődést. BCL-2 családot szabályoz. BCL-2 overexpresszió helyreállítja T-sejtek esetében (de nem B) az IL7 hiány okozta fejlődési hibát. BCL-2, BCLxL sem kell a fejlődéshez. MCL-1 hiánya növeli az apoptózist, megállítja a fejlődést az átrendeződés előtt, mint az IL7 hiánya. MCL-1 rövid félélet idejű antiapototikus BCL-2 család tag. Ubiquitnnel bomlik. Foszforiláción ill ubin kersztül gyorsan szabályozódhat. Proapoptotikus? Bad def nincs hatása, Bim deficiens rezisztens a növekedési faktor megvonásra. IL7 hiány tüneteit a Bim hiány csaknem teljesen helyreállítja. PUMA deficiens is hasonló hatású. Szineregiztikusak. (B-sejen a PUMának nincs hatása, csak Bim) Bax hiány részlegesen helyreállít, (de nem Bsejteken) azaz Bim aktiválja Bax-ot. Bax, Bak kettős kiütés teljesen rezisztens B és T sejteken is növekedési faktor hiányra. Nem kell tudni

  11. Őssejt - HSC Korai pro-B sejt Késői pro-B sejt Nagy pre-B sejt Pre-receptor Perifériás Kis pre-B sejt Éretlen B sejt érett B sejt A B sejt fejlődés szakaszai Csíravonal DH to JH VH to DHJH VHDHJH Y Receptor H+L Az egyes érési fázisokat sejtfelszíni markerek megjelenése (vagy eltűnése) jellemzi

  12. Nagy Pre-B Ismeretlen ligand Sztróma sejt A pre-B sejt receptor stimulálásának következményei 1. Gátolja a további H-lánc átrendeződést 2. Kiváltja a belépést a sejtciklusba 1. Biztosítja az egyedi specificitást 2. A keretben leolvasható átrendeződést hordozó pre-B sejtek osztódását eredményezi ALLÉL KIZÁRÁS

  13. H-lánc VHDHJH V-preB l5 CHm Iga & Igbjelátvivő molekulák Pre- B sejt receptor Átmenetileg jelenik meg a membránban produktív VHDHJH CHmátrendeződés után VpreB/l5 – pót L-lánc, a membrán kifejeződéshez szükséges A pre-B sejt receptor liganduma nem ismert

  14. A nagy pre-B sejtek további éréséhez helyes keretű VHDHJH kapcsolat szükséges További differenciálódás Pre-B cell receptor kapcsolódik a sztróma sejthez 1. keret leolvasása MKXLWFFLLLVAAPRWVLSQVHLQESGPGLGKPPELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCXXCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDXXVQFKWYVDGVEVHNAKTKLREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK* Large pre-B Fejlődés megreked Fejlődés megreked Human IgG3 Heavy Chain nucleotide sequence ATGAAACANCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCAGGTGCACCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGGGAAGCCTCCAGAGCTCAAAACCCCACTTGGTGACACAACTCACACATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCNNNGTGCCCAGCACCTGAACTCTTGGGAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGATACCCTTATGATTTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCNNNNGTCCAGTTCAAGTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCTGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGACAGCCCGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAACACCACGCCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACATCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGCTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA 2. Keret leolvasása (nincs fehérje) * 3. Keret leolvasása ETXVVLPSPGGSSQMGPVPGAPAGVGPRTGEASRAQNPTW*

  15. Proliferáció Nagy pre-B Y Éretlen B sejt IgM Kis pre-B Large pre-B Large Pre-B Large Pre-B Osztódás leáll Pre-B receptor eltűnik L-lánc kifejeződés IgM a membránban Large Pre-B Large Pre-B Intracellular VDJCH chain VL-JLátrendeződés Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B Large Pre-B A pre-B sejt receptor stimulálása sejtosztódást vált ki Sok nagy pre-B sejtazonospre-B sejt receptorokkal

  16. AZ IMMUNOGLOBULIN GÉN SZEGMENSEK ÁTRENDEZŐDÉSÉNEK SORRENDJE D – J rekombináció Pót könnyű lánc V – DJ rekombináció V – J rekombináció VDJ –δ transzkripció δ transzláció VJ –  (vagy VJ - ) transzkripció  vagy  transzláció B-sejt Szecernált IgM ellenanyag mIgD mIgM

  17. A B-LIMFOCITÁK FEJLŐDÉSE A CSONTVELŐBEN Limfoid előalak B B B B c-kit/CD44 L átrendeződés Pót L RAG-1/RAG-2 H átrendeződés  Szelekció klonális deléció • Sajátot felismerő B-sejtek • Sejtfelszíni molekulák ellen • MHC fehérjék • A hemopoetikus sejtekre jellemző közös receptorok • apoptózis, klonális deléció • Oldott molekulák ellen • Háztartási gének • anyagcsere termékek • funkcionális válaszképtelenség • anergia Korai pro-B Késői pro-B H átrendeződés Pre-B Éretlen B Egyéb specificitás PERIFERÁLIS NYIROKSZERVEK

  18. Saját felismerés Klonális deléció Saját struktúra Potenciális B-sejt készlet CSONTVELŐ PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK Hozzáférhető B-sejt készlet

  19. A sikeres génátrendeződés esélyei a B sejt differenciáció során Éretlen B B IgMk YES YES YES YES Y NO NO NO YES YES NO NO YES B IgMl Y NO YES NO NO B Korai Pro B Késői Pro B Pre B • az egyik kromoszómán VH-DJH egyik kromoszóma DH-JH egyik kromoszóma ka másik kromoszómán VH-DJH másik kromoszóma DH-JH másik kromoszóma • az egyik kromoszómán la másik kromoszómán Intracelluláris H-lánc Pót L-lánc

  20. V-D-J 1.allél •  mRNS • Fehérje receptor  V-J 1.allél  mRNS  fehérje V-D-J 2.allél  V-J 2.allél Átrendeződés gátlása Átrendeződés gátlása   V-J 1.allél  mRNS  fehérje  V-J 2.allél Átrendeződés gátlása Nem sikeres Sikeres  A GÉNÁTRENDEZŐDÉS LEHETŐSÉGEI

  21. AZ IMMUNOGLOBULINOK SZINTÉZISE Szecernált Ig Membrán Ig Golgi ER A H és L láncok külön riboszómákon szintetizálódnak CHAPERONOK Leader szekvencia Riboszóma mRNA

  22. Hogyan képes a B sejt csak egyfajta könnyű és egyfajta nehéz láncot kifejezni? • Annak ellenére, hogy minden B sejtben egy apai és egy anyai Ig lókusz is jelen van • A gének nagy része ko-dominánsan kifejeződik • Sikeres génátrendeződés gátolja a rekombinációt a másik kromoszómán ALLÉL KIZÁRÁS • Csak egyféle H- és L-lánc szintetizálódik • A sejtfelszínre 2 H- és 2 L-láncból álló dimerek kerülnek ki

  23. BIZONYÍTÉK AZ ALLÉL KIZÁRÁSRA Y a B a/a Y b B b/b Y a B Y Y Y b a B B b a/b ALLOTÍPUS- a H-lánc C-régió polimorfizmusa (marker) Az Ig allotípusok a B-sejtek felszínén fluoreszcens festékkel kimutathatók ÉS H-lánc átrendeződés gátlása megakadályozza, hogy egy B-limfocitában kétféle specificitás alakuljon ki

  24. AZ ALLÉL KIZÁRÁS SZÜKSÉGES A HATÉKONY KLONÁLIS SZELEKCIÓHOZ S. typhi S. typhi Antibody Minden utódsejtnek ugyanazzal a specificitással kell rendelkeznie, máskülönben az immunválasz hatásfoka romlik A H-lánc átrendeződés gátlása az osztódó utódsejtekben megakadályozza az új specifitások létrejöttét

  25. Az allél kizárás megakadályozza a nem kívánatos specifitású ellenanyagok képződését Y Y Y Y Y B Saját antigen pl. agysejten B Y Y Y Y S. aureus S. aureus Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Anti S. aureus Ab Anti S. aureus Ab Anti- agysejt Ab Y Y Y Y Y Y Y Y Egyféle Ag receptor/sejt HAegy sejtben kétféle Ag receptor lenne A H-lánc átrendeződés gátlása biztosítja, hogy egy sejtben csak egyféle ellenanyag képződjön Ezáltal megakadályozza a nem kívánatos auto-reaktív választ

  26. A T SEJTEK ÉRÉSE ÉS DIFFERENCIÁLÓDÁSA A TÍMUSZBAN

More Related