Stress : homeostasis fisiológica (si Ud. no tiene stress esta muerto. Selye ) D istress : adaptación patológica (cuando

1. AAP - WPA 2007 Stress:homeostasis fisiológica(si Ud. no tiene stress esta muerto. Selye) Distress:adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) (S3 a S4) Lopez Mato, 2000

2. NEUROBIOLOGIA DEL STRESS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO AAP – WPA 2007

3. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barcelo)Presidente AAPBSecretaria Científica FLAPB Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) • Presidente CONCABA • Presidente electa CANP • Vicepresidente SAPNE • Secretaria internacional AAP • Secretaria adjunta FLAPB • Secretaria GENBA • LOPEZ MATO EX

4. CRISIS PELIGRO MAS OPORTUNIDAD • VULNERABILIDAD: • responder a la crisis con distrés • RESILIENCIA: • responder a la crisis saliendo fortalecido

5. Hans Selye

6. PROCESAMIENTO DE AMENAZA AAP 2003

7. RESPUESTA a la AMENAZA Fight - FlightCannon Fight – Flight - Faint - Freeze Cognitivismo Epiléptica -Histérica – Catatónica Krestchmer Excitación - Inhibición de Acción Laborit AAP 2005 Lopez Mato, 05

8. APSA 2007 Cardinali PNIE Favaloro 2007

9. Estresores/Amortiguadores Factores ambientales Evaluación Cognitiva y simbólica (límbica y cortical) Factores inducidos Glutamato / GABA Percepción inmediata del estrés Respuestas de corto plazo neuroquímicas NA5-Ht Adr DA Ach Hist Respuestas de largo plazo neurohormonales CRH / Opioides Oxy / Vaso AAP 2001 Conductas Emociones Cogniciones Respuestas funcionales Respuestas funcionales

10. NORMAL STRESS o DEPRESION

11. RECEPTORES A CORTICOIDES CENTRALES Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ERPsychoneuroendocrinol 1997 22 Suppl 1 s 87-93 MCr o Tipo I GCr o Tipo II control de respuesta al estrés, capacidad de adaptación y cognición por capacidad para shut off del eje CLHHA

12. Smith MA.Behav Brain Res 1996 Jun; 78 (1) : 25-36 sensibilidad al feedback corticoideo factores neurotróficos hipocampales atrofia dendrital STRESS

13. STRESSEJE ADRENAL I STRESSSTRESS AGUDOCRONICO   PTSDDEPRESION Lopez Mato, 99 AAP 1999

14. STRESS CRONICOEJE ADRENAL II • Disminución de tono VP del SON con aumento de VP del PV (hiperactividad eje CLHHA) • Disminución o alteración ritmo de DHEA • Disminución de ocitocina (desinhibición de eje CLHHA) Lopez Mato, 04

16. PROLACTINA Y STRESS • STRESS AGUDO: PRL aumentada por PRL RF (NA1) y disminución DOPA • STRESS CRONICO o REPETIDO: PRL normal oaumentada según adaptación CLHHA (buzos) • STRESS TEMPRANO: PRL aumentada (adenomas por abuso o neglect) • PTSD: PRL de conducta errática pero no responde ante nuevo stress Lopez Mato, 02

17. PROLACTINAES MAS QUE UNA HORMONA DE MATERNAJE • Función sobre inmunomodulación • Función metabólica • Función en el coping al stress • Función sobre SNC en crecimiento neuronal y sinaptogénesis (FCN) • Función sobre conductas sexual y maternal Lopez Mato, 02

18. STRESS Eje SOMATOTROFICO • STRESS AGUDO da aumento de GH Efecto diabetógeno Aumento de disponibilidad de glucosa en plasma • STRESS CRONICO da disminución de GH que se cronifica en niveles subumbral Bajos niveles IGF1 que da menor anabolismo hasta inicio de catabolismo Scacchi, PNIE Favaloro 2007

19. STRESS EJE GONADAL FEMENINO • Stress deprime función reproductora • CRH inhibe LHRH con descenso de LH y FSH y cambios en pulsatilidad con menor estímulo ovarico • CRH aumenta ACTH con incremento de cortisol e inhibición de prolactina con disminución de síntesis de esteroides gonadales Lopez Mato 2007

20. STRESS EJE GONADAL MASCULINO • Secreción bifasica en stress Pimera fase: Estresor da incremento de testosterona Respuesta conductual de agresión • Segunda fase Descenso por debajo de valores umbral Respuesta conductual de inhibición Scacchi, PNIE Favaloro 2007

21. STRESS Y METABOLISMO • Son ordenados y sirven para ajustar las respuestas metabólicas y circulatorias • Activación simpática adrenomedular y eje HPA da aumento de glucagon y disminución de insulina • Por esto: aumento de todas las hormonas contraregulatorias: glucagon, cortisol, adrenalina, GH Scacchi, PNIE Favaloro 2007

22. STRESS Y METABOLISMO • Se movilizan grasa y proteinas que dan formación hepática de glucosa por gluconeogénesis y glucogenólisis con aumento de glucemia • Por falta de insulina disminuye la utilización periférica de glucosa y mayor disponibilidad de glucosa circulante con facilitación para su uso cerebral y cardíaco ( defensa) Scacchi, PNIE Favaloro 2007

23. STRESS y CV • Aumento de gasto cardíaco • Disminución de flujo sanguíneo renal, cutáneo, esplácnico • Aumento flujo cardíaco, muscular y cerebral (y en algunas glándulas) • Aumento tono simpatico y disminución de tono vagal • Mayor predisposición a ATC Scacchi, PNIE Favaloro 2007

24. STRESS e HIPERTENSION • Liberación NA central y adrenalina SR con vasoconstricción • Adr da aumento de renina que da aumento de angiotensina II que da vasoconstricción arteriolas • Aumento liberación de aldosterona que da aumento reabsorción Na y más H2O insterticial • Aumento de volemia • Complementado con acción de VP o ADH estimulada por acción angiotesina en cerebro (sed y secreción ADH) Scacchi, PNIE Favaloro 2007

25. Scacchi, PNIE Favaloro 2007

26. STRESS y S. GASTROINTESTINAL • Por aumento cortisol y adrenalina • Alteraciones de la motilidad • Aumento de permeabilidad • Disminución de barrera defensiva mucosa Scacchi, PNIE Favaloro 2007

28. HPS y STRESS BIOLOGIA MOLECULAR

29. house-keeping functions stress-related functions de novo folding translocation assembly and disassembly regulation of activity regulated degradation aggregation prevention disaggregation refolding degradation CELLULAR ROLES OF HSP70 Hsp70 Cell stress and chaperones. Stress 07

30. HSP o PCT o HSP • Las HSP aumentan en cualquier stress para un organismo • Aumentan en cualquier condición que supera las fluctuaciones normales de las funciones del organismo (homeostasis), el nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés. • Sin embargo, en la literatura predomina la denominación de heat shock proteins o proteínas del choque térmico. Cell stress and chaperones. Stress 07

31. MAJOR CHAPERONES INTERACTIONS WITH SUBSTRATES ?

32. DISSTRESS – DEPRESION FENOTIPO VULNERABLE Sistema CRH Neuropéptidos Lesión Primaria TRH / GH ? NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? FACTORES HPS Lopez Mato, 02 AAP, 2002

33. Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales • - Depresión • Ansiedad • Patología psicosomática • Trastorno de personalidad Alteraciones Biológicas

34. ESTUDIOS DE PREDISPOSICION GENETICA • Mutación de gen MAO-A en impulsivos violentos Brunner, 95 • Alteraciones codificacón triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos suicidas o violentosNielson, 98 • Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 • Baja actividad COMT correlaciona con violenciaSiever, 00

35. APSA 2007 genes s/s SERT + genes val/val BDNF : Mayor vulnerabilidad genes L/L SERT + genes met/met BDNF : Mayor resiliencia ipbi, 2007

36. Predisposición genética Eventos adversos tempranos EPIGENESIS Fenotipo vulnerable Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales con producción de patología Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma mas ambioma Lopez Mato, 02

37. CRISIS PELIGRO MAS OPORTUNIDAD • VULNERABILIDAD: • responder a la crisis con distress • RESILIENCIA: • responder a la crisis saliendo fortalecido

38. RESILIENCIA • Celular: FCN vs. TNF • Tisular: GH, PRL, TRH vs. CRH • Personal: adaptación, autonomía • Social: apego, amparo, afrontamiento Lopez Mato,03 AAP 2004

39. BDNF BDNF trkB trkB trkB trkB P P P P ESTRES DEPRESION Cortisol Glutamato  5HT  NA NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR ROS  Capacidad Energética Akt GSK-3 BAD ROS Ca2+ Bcl-x RasGTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK CREB Bcl-2 ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

40. RESILIENCIA PERSONAL SISTEMICA hiperactivación prefrontal efectiva modulación de la amígdala rápida recuperación y respuesta al stress cortisol basal bajo anticuerpos anti influenza elevados Lopez Mato, 2007

41. PILARES DE LA RESILIENCIA introspección independencia interrelación iniciativa imagen personal de autoestima ideales morales imaginación creativa ingenio humorístico Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

42. ALOSTASIS En nuestra necesidad de adaptación producimos un desgaste de nuestro sistema neuroendócrino que Mc Ewen llama carga alostática El precio que cada persona paga por adaptarse a las situaciones estresantes... Ese precio no es el mismo para todos

43. SISTEMAS ALOSTATICOS • SISTEMAS HOMEOSTATICOS Mantenimiento de variables fisiológicas dentro de rangos estrechos • SISTEMAS ALOSTATICOS (ADAPTATIVOS) Subtipos de sistemas homeostáticos que responden a situaciones de agresión (peligro, ruidos, tumulto, hambre, aislamiento, infecciones, temperaturas extremas) Dejan huella: carga alostática Lopez Mato, 2007

44. CUANTIFICACION DE CARGA ALOSTATICA • Carga alostática proporcional a: • Presión arterial sistólica • Secreción nocturna de cortisol y aminas • Relación diámetro cintura/cadera • Hemoglobina glicosilada • HDL/colesterol • Carga alostática inversamente proporcional a: DHEA y melatonina sérica Ostera, Lopez Mato 2007

45. ¿ SE PUEDE PREVENIR LA VULNERABILIDAD AL STRESS ? 0 ¿ SOLO SE PUEDE PREVENIR SUS CONSECUENCIAS ? ¿MOLECULAS TRANSNOSOLOGICAS?

47. MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL