NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA

1. NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA Jose G Speciali Prof. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

2. Migrânea • Hipersensibilidade (herdada) • Sensibilização - periférica - central

3. Migrânea hemiplégica familiar (MHF) • Há 3 loci conhecidos para a MHF • MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) • MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos) • FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios) FHM-1 CACNA1AP/Q voltage-gated Ca2+channel chr 19 FHM-2 ATP1A2Na+/K+ ATPase chr 1q23

4. Dismodulação cortical -Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q (Joutel e col, NatureGenetics, 1993; 5:40-5) - Presença de depressão alastrante cortical

5. DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética premonitórios aura dor sintomas gastro- intestinais

7. Sem sintomas após período de tempo variável Remissão Relativa estabilidade clinica sem fatores de risco para progressão Persistência • Clinica • Evolução para migrânea crônica • Funcional • - Modificações na PAG • - Sensibilização central • Anatômica • Lesões no cérebro • Lesões fora do cérebro Progressão Migrânea

8. Sensibilização Central • Sensibilização leva à: • Redução do limiar de deflagração da migrânea • Aumento da resposta à estímulos aferentes • Aumento dos campos receptivos • E recrutamento de aferências nociceptivas silenciosas • Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.

9. Sensibilização Central • Alterações no processamento cortical da dor • Estruturas do tronco cerebral • Substância periaquedutal (região ventro-lateral): canais de cálcio tipo P/Q • Núcleo mediano da rafe • “LocusCoeruleus”

10. TRATAMENTO PROFILÁTICO

11. TRATAMENTO PROFILÁTICO • O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea: • dismodulação nociceptiva • sensibilização central • em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois eixos. • Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.

12. J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo • Apenas 5% deles recebem tratamento adequado • Tratamento preventivo não é fácil pois: • cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros • as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA • tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência

13. J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 DIFICULDADES do PACIENTE • o paciente migranoso é habitualmente jovem, sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração • o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’

14. TRATAMENTO PROFILÁTICO J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

15. BETABLOQUEADOR NÃO SIM TRICÍCLICO TRATAMENTO AGUDO (quanto à intensidade) TRATAMENTO PROFILÁTICO FLUNARIZINA DIVALPROATO de SÓDIO TOPIRAMATO MIGRÂNEA • INDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? • FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. • GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE • FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA. • 1. dismodulação nociceptiva • 2. sensibilização central • INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL

16. Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+ (lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.

17. Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4 • Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum: • Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos • No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração • Sua ação até certo ponto é dose dependente

18. NEUROMODULADORESJ. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea • Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina • As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas • Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela FoodandDrugAdministration

21. CONCLUSÕES • Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea • Atuam na modulação da instabilidade neurono-glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise • E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos