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第九章 核苷酸的代谢 Nucleotide Metabolism

第九章 核苷酸的代谢 Nucleotide Metabolism. 本章将主要讨论的问题. 核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢 ( 合成与分解 ) ？ 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？. 食物核蛋白. 核酸 (RNA or DNA). 蛋白质. RNA 酶. ( 磷酸二酯酶 ). 胰核酸酶. DNA 酶. 单核苷酸. 胰、肠核苷酸酶. ( 磷酸单酯酶 ). 排出，很少利用. 核苷. 磷酸. ( 水解或磷酸解 ). 核苷酶. 戊糖或磷酸戊糖. 碱基. 核酸的消化.

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第九章 核苷酸的代谢 Nucleotide Metabolism

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  1. 第九章 核苷酸的代谢Nucleotide Metabolism

  2. 本章将主要讨论的问题 核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？ 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

  3. 食物核蛋白 核酸(RNA or DNA) 蛋白质 RNA酶 (磷酸二酯酶) 胰核酸酶 DNA酶 单核苷酸 胰、肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 排出，很少利用 核苷 磷酸 (水解或磷酸解) 核苷酶 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化

  4. 核苷酸的生理功用 • 作为核酸合成的原料----最主要的功能 • 体内能量的利用形式 • ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成 • UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成 • 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP • 组成辅酶----NAD，FAD，CoA • 活化中间代谢物---UDPG, CDP-DG, SAM

  5. 第一节 嘌呤核苷酸代谢

  6. 嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 以磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程。 (二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷和磷酸核糖焦磷酸经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。

  7. Bases/Nucleosides/Nucleotides Base + Sugar= Nucleoside Base + Sugar + Phosphate= Nucleotide Base Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP) Adenine Deoxyadenosine

  8. CO2 C 7N N1 6 C 5 C 8 4 C C2 3 N9 N 甘氨酸 Asp 甲炔基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) 谷氨酰胺(酰胺基) 甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边, 左上天冬氨，CO2头上顶

  9. ATP P_ P R-5-P PRPP synthetase AMP PP-1-R-5-P(PRPP磷酸核糖焦磷酸)

  10. 从头合成途径的特点 ①参与从头合成途径的酶均在胞液中 ②以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 ③在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成 ④从IMP出发再合成AMP和GMP。

  11. IMP合成的途径(11步反应) 包括3个阶段 A:合成激活阶段(第1步反应)。 B:合成咪唑环的阶段(2-- 6步反应)。 C:合成IMP阶段(7--11步反应)。 AMP和GMP的合成

  12. O C N C HN CH HC C N ATP N ① R-5'-P P_ P AMP 10步反应

  13. ATP ① (一)、从头合成途径的反应过程 (1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解) AMP R-5-P PP-1-R-5-P(PRPP) PRPP合成酶 5-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸

  14. H2C-NH2 O=C H2C-NH2 NH R-5'-P O=C-OH 酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶 PP-1-R-5-P Gln ② 酰胺转移酶 Glu H2N-1-R-5'-P ATP, Mg2+ PRA 酶3 ③ 甘氨酰胺核苷酸(GAR) Gly

  15. NH N5,N10-甲炔基FH4 H2C CHO NH O=C ④ R-5'-P NH H2C-NH2 R-5'-P NH O=C H2C CHO ATP,Mg2+ ⑤ Gln C NH R-5'-P FH4 转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸(GAR) 甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR) HN= Glu 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)

  16. 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM) HC ⑥ N H2N- C CH HN= N R-5'-P O NH C N HO C H2C CHO CH ⑦ C C CO2 H2N N NH 羧化酶 R-5'-P R-5'-P ATP,Mg2+,K+ AIR合成酶 H2O 5-氨基咪唑核苷酸 (AIR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  17. O HOOC O H2C C ⑧ C HO HC N ATP,Mg2+ H HOOC 合成酶 N N C C CH CH HOOC C C H2C H2N H2N N N HC NHH HOOC R-5'-P R-5'-P Asp 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  18. HOOC 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) HOOC O O H2C HC C C HC N CH H HOOC COOH H2N ⑨ N N C C 裂解酶 CH CH C C H2N H2N N N R-5'-P R-5'-P 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 延胡索酸

  19. 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) O C O C O C H2N H H2N H N N ⑩ C C R-5'-P CH CH K+ C C H2N N 转甲酰酶 N N R-5'-P FH4 N10甲酰FH4

  20. O O C N C N C HHN C HN CH CH O C C HC C N H 环水解酶 N N H N 11 R-5'-P R-5'-P H2O 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) 次黄嘌呤核苷酸(IMP)

  21. HOOCCH2CHCOOH NH O C N C C N N C HN CH HC C CH HC C N N N N R-5'-P R-5'-P (2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 Asp, Mg2+,GTP IMP AMPS 腺苷酸代琥珀酸合成酶

  22. HOOC HC HOOCCH2CHCOOH CH NH2 NH COOH C C N N C C N N CH CH HC HC C C N N N N R-5'-P R-5'-P 腺苷酸代琥珀酸 裂解酶 延胡索酸 腺苷酸代琥珀酸 (AMPS) 腺苷酸(AMP)

  23. NAD+ H2O O C N C HN O CH C C C O N N C N HN CH HC R-5'-P C N N R-5'-P NADH+H+ IMP XMP IMP脱氢酶 黄嘌呤核苷酸

  24. O O C N C N C HN C HN CH CH H2N C C C C N O N N N R-5'-P R-5'-P Mg2+, ATP GMP合成酶 XMP GMP Glu Gln

  25. ADP ADP ADP ADP ATP ATP ATP ATP 腺苷酸激酶 腺苷酸激酶 AMP ADP ATP 鸟苷酸激酶 鸟苷酸激酶 GMP GDP GTP

  26. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节。 负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节。 正性调节表现为前后两端调节 前端正性调节-----两个关键酶的促进作用。 PRPPK和GPAT，底物ATP、5’-磷酸核糖 和PRPP促进其活性，增加IMP的合成。 后端正性调节-----由ATP促进GMP合成酶 由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。

  27. 负性调节主要为合成产物反馈抑制性调节 6个长反馈调节:由AMP，GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性。 2个短反馈调节:由AMP反馈抑制ASS，由GMP反馈抑制IMPD的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。

  28. PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 AMP ADP ATP AMPS R-5-P IMP PRPP PRA ATP GTP GMP GDP XMP 2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 主要通过产物的负反馈调节 调节包括: 2个长反馈和2个短反馈 2个长反馈

  29. 2个短反馈 AMP AMPS ADP ATP GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

  30. 嘌呤核苷酸的补救合成途径 • 定义 利用体内游离嘌呤或核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

  31. 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（Adenine phosphoribosyl transferase，APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT) 腺苷激酶(Adenosine kinase)

  32. 90% 嘌呤碱 次黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 (HGPRT) (二)、补救合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 次黄嘌呤核苷酸 HGPRT活性高 PPi PRPP 鸟嘌呤 鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤 腺嘌呤核苷酸 （APRT） APRT活性低

  33. (2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸 核苷磷酸化酶 腺苷+Pi 腺嘌呤+1-磷酸核糖 腺苷激酶 腺苷+ATP 腺苷酸+ADP

  34. 嘌呤核苷酸代谢包括合成代谢------分解代谢 一.嘌呤核苷酸的合成代谢 1. 从头合成途径 (肝脏.小肠粘膜) 2. 补救合成途径 (脑.骨髓)

  35. 生理意义 HGPRT基因缺陷 嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴 大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体 和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残 行为, 有自毁容貌. 减少从头合成时能量和原料的消耗 ●节省: ● 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质:

  36. NADPH NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADP+ (三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变 GMP AMP XMP IMP AMPS

  37. (四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 O O O O O O 碱基 碱基 HO HO O O P P O O P P OH OH OH OH H H H H H H H H 核糖核苷酸还原酶 OH OH OH H NADPH+H+ NDP NADP+ +H2O 在核苷二磷酸水平被还原而成 dNDP

  38. 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 S 脱氧核苷酸的具体生成过程 核糖核苷酸还原酶,Mg2+ NDP dNDP 还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2 NADP+ NADPH+H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

  39. 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP

  40. 磷酸酶 激酶 激酶 激酶 激酶 激酶 dNDP+ATP dNTP+ADP dADP+ATP dATP +ADP dGDP+ATP dGTP+ADP dUDP+ATP dUTP+ADP dCDP+ATP dCTP+ADP dNDP dNMP+Pi dTTP ? 下一节讲

  41. (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成. 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗

  42. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 6-巯基嘌呤 （6-MP） OH SH SH N N N N N N OH N N N N N N N H H H N N N N H2N H 1. 嘌呤类似物: 次黄嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤 6-巯基鸟嘌呤

  43. 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP I 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 X 尿酸 GMP G

  44. (二) 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。 (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基 和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位 酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷 酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢， 最终形成尿酸，随尿液排出体外

  45. 一、嘌呤核苷酸的分解代谢（具体过程，了解）一、嘌呤核苷酸的分解代谢（具体过程，了解）

  46. H2O O 脱氨酶 N HN N N H2O H2O R- 5'-P NH2 NH2 N OH N H2O N N N N N N N N 腺嘌呤核苷脱氨酶 R- 5'-P N N R R NH3 腺嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 核苷酸酶 Pi Pi NH3

  47. OH Pi N N 核苷磷酸化酶 N N R O2+H2O 2H++O2 2H++O2 黄嘌呤氧化酶 OH _ _ . . N OH OH N O2+H2O N N N N N N O H 黄嘌呤氧化酶 HO HO N N N N H H 最终产物 核糖1-磷酸 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸

  48. OH 鸟嘌呤核苷酸 NADPH+H+ N N O O 还原酶 H2N N N R N N HN HN H2O OH N N N N N 核苷酸酶 N R- 5'-P R- 5'-P 鸟嘌呤酶 HO N N H2O H OH Pi N N 核苷磷酸化酶 H2N H2N N N H NADP+ NH3 次黄嘌呤核苷酸 Pi 尿酸 NH3 鸟苷 核糖1-磷酸 黄嘌呤 鸟嘌呤

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