Boli inascute de metabolism(II)

1. Boli inascute de metabolism(II) Sef lucrari dr.Dana Anton-Paduraru

2. 1: MUCOPOLIZAHARIDOZE, MUCOLIPIDOZE, OLIGOZAHARIDOZE A: MUCOPOLIZAHARIDOZELE(MPZ): - Sunt boli genetice determinate de deficitele unor enzime lizozomale, care determina acumularea tisulara anormala de mucopolizaharide acide. Boala Hurler(MPZ tip I-H; GARGOILISMUL): • Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de alfa-L-iduronidaza si are o frecventa de 1/100000 nasteri . • Acumularea tisulara anormala ca si eliminarea urinara, intereseaza heparan-sulfatul si dermatan-sulfatul. Acumularea cerebrala de gangliomonosialozide(GM) ramane insuficient explicata. Debutul aparent al bolii se situeaza de regula intre 18 si 24 de luni, primele semne care devin evidente fiind sindromul dismorfic si retardul psihomotor. - Clinic: In perioada de boala constituita , tabloul clinic asociaza dismorfie, nanism, terard psihic si un sindrom de supraincarcare viscerala.

3. - Sindromul dismorfic intereseaza craniul, fata, gatul, trunchiul si membrele, conferind bolnavilor un aspect evocator care-i aseamana intre ei(,,aer de familie,,). • Craniul este voluminos, scafocefal, are fontanelele mult timp deschide si par abundent, aspru. • -Dismorfia faciala se traduce prin hipertelorism, nas ,,in sa,, cu narinele lungi, orientate in plan frontal(frecvent cu secretie mucopurulenta), sprancene groase, frunte proeminenta la nivelul suturii metopice, buze groase, macroglosie, urechi prost reliefate si jos implantate, hipertrofie gingivala, dinti hipoplazici, rari, prost implantati. Faciesul este inexpresiv, iar vocea ragusita. • - Gatul este scurt. • - Trunchiul este de asemenea scurt si deformat: cifoza dorsala inferioara sau lombara, stern si clavicule proeminente, reborduri costale evazate. • -Tegumentele regiunii dorsale prezinta o pilozitate exagerata. • Abdomenul este voluminos, cu diastazis al dreptilor abdominali si frecvente hernii(ombilicala, inghinala). • -Membrele sunt scurte, cu pilozitate excesiva si prezinta limitarea extensiei.

4. -Mainile sunt late si scurte, cu degetele in semiflexie(mana ,,in grifa,,). -Frecvent se constata picior plat sau genu valgum. Aspectul general al bolnavului este grotesc, de unde si numele de gargoilism dat bolii. • Retardul statural(nanismul) nu depinde aparent decat dupa un numar de ani de evolutie, talia finala nedepasind niciodata 1,40m. • - Sindromul neuropsihic devine aparent de obicei dupa varsta de 1 an si se traduce prin degradare psihica progresiva pana la idiotie, hipoacuzie,chiar surditate) de tip mixt, spasticitate, convulsii, iar tardiv si inconstant-atrofie optica. • -Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca(insuficienta mitrala de cele mai multe ori, mai rar insuficienta aortica sau leziune dubla, fibroelastoza endomiocardica, insuficienta coronariana, putand antrena cardiomegalie, insuficienta cardiaca sau moarte subita). • -Investigatiile vizand confirmarea diagnosticului apartin urmatoarelor 5 categorii: explorari hematologice, radiologice, examen oftalmologic, demonstrarea mucopolizahariduriei acide si confirmarea deficitului enzimatic. • Examenul sangelui periferic si al aspiratului medular evidentiaza cu o frecventa diferita patru tipuri celulare anormale. • Celula Gasser, desi greu de evidentiat in sangele periferic, este aproape constanta. Este vorba de limfocite continand vacuole care in coloratia May Grünwald-Giemsa contin o punctatie bazofila centrala.

5. -In medulograma se regasesc constant celulele Buhot(celule Griffith-Findlay), care sunt plasmocite cu numeroase incluzii citoplasmatice vacuolare continand o granulatie centrala de forma diferita(rosu inchis in coloratia MGG si metacromatica cu albastru de toluidina). -Examenul radiografic de schelet evidentiaza anomalii multiple. Craniuleste mare, cu suturasagitalaprematurinchisa(craniostenoza cu scafocefalie), iarsauaturceascaestelungasiadanca(in ,,J,, culcat), cu apofizeleclinoideexcesivdezvoltate. Mandibulaestegroasa, iarsuprafataarticulara a condiluluiaplatizata. Coastelesuntlatite, ,,in paleta,,. Corpii vertebrali din regiunea dorsolombara sunt de forma ovoida(biconvexa), iar la nivelul D₁₂, L₁ sau L₂ se constata hipoplazia unghiului vertebral anterosuperior(aspect ,,in pantof,,) al unuia dintre corpii vertebrali, determinand o cifoza in unghi ascutit. -Radiografia de bazin evidentiaza cavitatea cotiloida largita si aplatizata bilateral, ingustarea aripilor iliace subcotiloidian; capul femural este hipoplazic. Coxavalgaesteintalnitaproape constant. Diafizeleoaselorlungisuntlargiteiarepifizelehipoplazice. Epifizele distale ale radiusului si cubitusului formeaza un unghi obtuz.

6. -Metacarpienele sunt groase si scurte cu extremitatile proximale efilate ,,in capatana de zahar,,. Falangele sunt si ele scurte si deformate, trapezoidale, avand baza mare proximal. • Examenul oftalmologic cu lampa cu fanta evidentiaza(in general dupa varsta de 1-3 ani) prezenta opacitatilor corneene. • -Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide poate fi evidentiata calitativ(metacromazie cu albastru de toluidina) sau cantitativ. • -Cromatografic se demonstreaza ca eliminarea intereseaza in primul rand dermatan-sulfatul si in mai mica masura heparan-sulfatul. • -Diagnosticul diferential se face in general in cadrul sindroamelor dismorfice de tip hurlerian si anume: gangliozidoza GM₁ tip I, gangliozidoza GM₃, fucozidoza, monozidoza, mucolipidoza tip II, mucosulfatidoza si mai ales boala Hunter si forma intermediara Hurler/Scheie de mucopolizaharidoza tip I. • -Diagnosticul prenatal este posibil prin depistarea deficitului enzimatic. • -Evolutia bolii permite supravietuirea pana in jurul varstei de 10-12 ani, fiind marcata de repetate infectii de cai aeriene superioare sau infectii pulmonare. Moartea se produce prin infectie sau insuficienta cardiaca. • - Tratamentul bolii este simptomatic.

7. BoalaScheie(MPZ tip I-S; boala Hurler tardiva; fostul tip V de mucopolizaharidoza: • Boala este foarte rara(aproximativ 1 caz la 500000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si se datoreste deficitului de alfa-L-iduronidaza lizozomala. • -Supraincarcarea metabolica se face cu dermatan-sulfat si heparan-sulfat. • -Debutul clinic are loc tardiv, in jurul varstei de 7-10 ani, devenind evident uneori in adolescenta sau adult. • Tabloul bolii asociaza un sindrom dismorfic si un sindrom visceral si neuropsihic de supraincarcare metabolica. Dismorfia se traduce prin prognatism, gura larga, hirsutism marcat, mana ,,in grifa,,(redoare articulara ce poate interesa si cotul sau umarul), la care se adauga prezenta herniilor(ombilicala, inghinala) si nanismul. -Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca(frecvent de tip insuficienta aortica). Uneori se noteaza un sindrom de canal carpian, prin compresia nervului median. Dezvoltarea psihica este normala(la adult, sunt comunicate cazuri in care apar psihoze). -In unele cazuri se constata hipoacuzie.

8. -Modificarile radiologice de schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete. • Examenul oftalmologic evidentiaza diminuarea acuitatii vizuale, prezenta opacitatilor corneene si uneori retinita pigmentara. • -Confirmarea diagnosticului face necesara demonstrarea eliminarii urinare de mucopolizaharide acide precum si a deficitului de alfa-L-iduronidaza(leucocite, culturi de fibroblasti). • Evolutia bolii permite supravietuirea pana la varsta de adult, fiind marcata de repetate infectii respiratorii(supravietuirile pot depasi 40 de ani). • Tratamentul este simptomatic. Forma intermediara Hurler/Scheie(MPZ tip I-H/S): -Si in acest caz deficitul intereseaza tot alfa-L-iduronidaza lizozomala care insa este realizata printr-un debut heterozigotism(unul din parinti este heterozigor pentru boala Hurler, iar celalalt pentru boala Scheie, cele doua gene fiind alele). • Debutul bolii devine aparent in al 2-lea an de viata. • Tabloul bolii constituite este intermediar intre boala Hurler si Scheie, asociind un sindrom dismorfic(similar bolii Hurler, insa discret si tardiv), hepatosplenomegalie, nanism, opacitati corneene ( intre 5 si 10 ani),eventual retard psihic(moderat) si afectare cardiaca.

9. -Diagnosticul pozitiv se sprijina pe aceleasi argumente ca si boala Hurler. • Evolutia bolii are durata intermediara intre boala Hurler si Scheie. • Tratamentul este simptomatic. Boala Hunter(MPZ tip II): • Frecventa bolii este de 21% din cazurile de mucopolizaharidoze. Deficitul enzimatic intereseaza L-iduronosulfat-sulfataza lizozomala. • Transmisia bolii se face recesiv X-linkat(sunt afectati aproape exclusiv baietii). Supraincarcareametabolica ca sieliminarileurinareanormale, intereseazadermatan-sulfatulsiheparan-sulfatul). - Tabloul bolii, bine constituite, asociaza o dismorfie discreta de tip hurlerian, semne de supraincarcare neuroviscerala si nanism. Particularitatile sindromului dismorfic fata de boala Hurler constau in: frecventa mai mica a cifozei, tardivitatea afectarii articulare si prezenta evocatoare a depunerilor nodulare de mucopolizaha -ride la nivelul tegumentelor regiunii dorsale superioare.

10. -Infectiile rinofaringiene repetitive ca si herniile sunt frecvente si in acest caz. -Tegumentele sunt groase, uscate cu pilozitate abundenta. • Retardul statural devine evident dupa varsta de 3-6 ani. • Dezvoltarea psihica poate fi normala sau deficitara. Surditateaesterelativfrecventa. Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca. • Radiografiile de schelet evidentiaza anomalii similare celor din boala Hurler insa mai discrete. In sangele periferic pot fi gasite celule Gasser precumsi granulatiile Alder in polinucleare. • Medulograma permite evidentierea celulelor Buhot. • Opacitatile corneene(examen cu lampa cu fanta) sunt absente la varsta copilariei (pot aparea la adult). Uneori examenul fundului de ochi evidentiaza prezenta unei retinite pigmentare. • Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant heparan-sulfatul si in mod secundar dermatan-sulfatul. • Confirmarea diagnosticului este adusa de evidentierea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti. - Durata evolutiei bolii este variabila in functie de doua tipuri: TIPUL A(forma juvenila grava), care este asemanatoare bolii Hurler, moartea survine inainte de 15 ani prin infectii sau insuficienta cardiaca si TIPUL B(forma tardiva usoara), in care dezvoltarea psihica este cvasi-normala si permite supravietuiri de pana la 50 de ani. Tratamentul este simptomatic, exceptand rarele tentative de substitutie enzimatica prin transplant cutanat sau administrare de fibroblasti subcutanat.

11. Boala Sanfilippo(MPZ tip III; oligofrenia polidistrofica) • In functie de deficitul enzimatic, se descriu in prezent 4 tipuri de boala: A. B, C si D. • Transmisia bolii se face autosomal recesiv. • Supraincarcarea metabolica viscerala se face in esenta cu heparan-sulfat, la care-la nivel cerebral-se adauga si acumularea de gangliozide monosialice. • Boala devine clinic manifesta dupa 2-3 ani de viata(uneori 5 sau peste,), prin intarzierea si apoi regresul dezvoltarii psihice. • Tabloul bolii bine constituite, similar in cele 4 variante ale sale , asociaza un sindrom dismorfic, un sindrom neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica si retard statural. • -Dismorfia este similara bolii Hurler insa mai discreta. Faciesul este inexpresiv, cu trasaturi grosolane, sprancene groase unite pe linia mediana, hiperte lorism, nas ,,in sa,, cu narine lungi orientate frontal, buze groase, macroglosie, dinti prost implantati, parul scalpului, jos implantat in regiunea frontala, este aspru de culoare brun-inchis. Se noteaza o pilozitate exagerata atat la nivelul trunchiului, cat si al membrelor.

12. -Frecvent coexista o cifoza dorsala inferioara sau lombara si prezenta herniilor. Redoarea articulara lipseste, iar aspectul de mana ,,in grifa,, este exceptional intalnit. • Retardul si apoi regresul psihic survine dupa un interval de timp variabil(in medie 2-3 ani), in care achizitiile neuropsihice au loc in ritm normal, putandu-se eventual nota in acest timp agitatie sau agresivitate. Hepatomegalia este de obicei moderata si izolata(splenomegalia lipseste frecvent). • Cardiopatia este rara (dilatarea aortei ascendente, cardiomegalie, sufluri, semne electrice de suprasolicitare ventriculara dreapta). • Surditatea este frecventa insa greu de apreciat clinic, ca urmare a retardului psihic. Retardulstaturaldevineaparent in general tardivsiestemoderat. • Hemograma si aspiratul medular evidentiaza prezenta celulelor Gasser I, Buhot si Gasser II. • Rdiografiile de schelet pun in evidenta ingrosarea boltei craniene cu densificarea bazei craniului, coaste ,,in paleta,, vertebre ovoidale cu schita de pinten anterior(D₁₂, L₁ sau L₂, aripi iliace ,,patrate,, orizontalizarea planseului cavitatii cotiloide, cap femural hipoplazic si ingrosarea diafizei oaselor lungi si metacarpienelor. In ansamblu, anomalii radiologice de schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.

13. -Examenul oftalmologic(lampa cu fanta) arata de regula absenta opacitatilor corneene. In urina se elimina cantitati importante de heparan-sulfat. • Electroencefalograma evidentiaza constant prezenta de anomalii, insa nespecifice. • Examenul microscopic al fragmentului de ficat prelevat biopsic evidentiaza prezenta de vacuole lizozomale mari atat in hepatocite, cat si in celulele Kupffer. - Diagnosticul se confirma prin studiul activitatilor enzimatice, in culturi de fibroblasti. - Diagnosticul prenatal se realizeaza prin studiul deficitului enzimatic. Evolutia bolii se face spre dementa, moartea survenind inaintea pubertatii. Tratamentul este simptomatic.

14. Boala Morquio(MPZ tip IV) -Boala este rara(1/40000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si este determinata de deficitul lizozomal de N-acetilgalactozamin-6-sulfat sulfataza. -Supraincarcarea metabolica se face cu keratan-sulfat si in mai mica masura cu condroitin-4-sulfat si condroitin-6-sulfat, a caror acumulare a putut fi evidentiata in microscopie electronooptica sub forma vacuolelor lizozomale in ficat(celule Kupffer, hepatocite), in condrocite etc. -Debutul aparent al bolii are loc in jurul varstei de 1-2 ani, primele semne detectabile fiind de obicei reprezentate de tulburarile de mers si anomaliile toracice. -Tabloul bolii constituite asociaza un sindrom dismorfic particular si nanism. Sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica lipsesc(dezvoltarea psihica este normala, hepatosplenomegalia lipseste, iar afectarea cardiaca-desi frecventa-este cel putin in parte secundara deformarii toracice. -Dismorfia este diferita de aceea din boala Hurler. Ea devine cu atat mai evidenta cu cat copilul creste in varsta si asociaza un aspect particular al facies-ului(gura larga, mandibula masiva cu prognatism, dinti spatiati, nas scurt cu baza turtita), capul este mare si- datorita gatului scurt-pare asezat direct pe torace, care, de asemenea, este scurtat, cu stern proeminent si cifoza dorsolombara.

15. -La nivelul membrelor se constata segmente scurte, genu valgum si picior plat(explica tulburarile de mers, alaturi de redoarea articulatiilor coxofemurale), deviatie cubitala a mainii si hiperlaxitate articulara distala(articulatiile radiocarpiene, interfalangiene). • Retardul statural devine evident inaintea varstei de 5 ani, talia finala nedepasind de obicei 1 m sai 1,20m. • Afectarea cardiaca, frecventa, este de regula de tip insuficienta aortica, sau boala mitrala. • Radiografiile de schelet trebuie executate tintit: craniu, coloana, pumn, bazin. • Cele mai importante modificari intereseaza coloana: se constata o platispondilie difuza legata de reducerea in inaltime a corpilor vertebrali(cu spatii intervertebrale largi), la care se adauga deformarea ,,in langheta,, a acestora prin hipoplazi unghiurilor anterosuperior si anteroinferior, predominand la nivelul D₁₂-L₂, ceea ce explica cifoza dorsala inferioara sau lombara, prin luxatia posterioara a unui corp vertebral. Sternul este proiectat anterior, iar coastele sunt latite • Tomografia de coloana cervicala evidentiaza hipoplazia apofizei odontoide a axisului.

16. -La nivelul bazinului se constata cotil largit, oase iliace ,,in urechi de elefant,,(largi in portiunea superioara si inguste subcotiloidian), cap femural hipoplazic cu tendinta la subluxatie, coxa valga. -Diafizele oaselor lungi sunt scurtate, iar metafizele neregulate. Epifizeledistale ale radiusuluisicubitusuluiformeaza un unghiobtuzdeschisspre carp. Extremitatileproximale ale metacarpienelorsimetatarsienelorsuntefilate, conicesicrenelate(aspect ,,in supozitor,,). • Examenul hematologic(hemograma, medulograma) evidentiaza inconstant prezenta granulatiilor Alder in polinucleare, uneori limfocite vacuolate, celule Buhot si celule Gasser II. Tardiv si inconstant, se constata prezenta opacitatilor corneene. • Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant keratan-sulfatul. • Confirmarea diagnosticului necesita ca argument ultim, culturi de fibroblasti, care permit evidentierea deficitului enzimatic, precum si prezenta granulatiilor metacromatice. • In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate mucolipidozele, oligozaharidozele, displaziile spondiloepifizare si tipurile I, II, III si VI de mucopolizaharidoze. • Evolutia bolii este lent progresiva, marcata de repetate infectii respiratorii. Supravietuirea atinge 30-40 de ani(moartea survine de regula in insuficienta cardiorespiratorie). • Tratamentul este simptomatic.

17. Boala Maroteaux-Lamy(MPZ tip VI; nanismul polidistrofic) • Deficitul intereseaza arilsulfataza B(N-acetil-galactozamin-4-sulfat sulfataza) si a putut fi demonstrat in ficat, splina, rinichi, creier, fibroblasti in cultura. • Boala se transmite autosomal recesiv. • Se descriu 2 forme clinice: FORMA GRAVA(tipul A) si FORMA USOARA(tipul B). • Debutul aparent are loc dupa 2-3 ani de viata, de obicei prin sesizarea retardului statural, care ramane elementul dominant al tabloului clinic. • La varsta de 7-8 ani, cresterea taliei se opreste. In stadiul de boalabineconstituita, tabloulasociazananism(mai sever in varianta A), un sindromdismorficsi un sindrom de supraincarcaremetabolicaneuroviscerala. - Dismorfia imbraca aspect hurlerian, fiind insa mai putin severa; trasaturile fetei sunt grosolane, baza nasului aplatizata, buzele groase.

18. -La aceasta se adauga proeminenta anterioara a sternului, cifoza lombara, prezenta herniilor, genu valgum, redoare articulara. • Dezvoltarea psihica este normala in copilarie. Se noteaza uneori hidrocefalie(prin depozitele meningeale de mucopolizaharide), compresia nervului median(sindrom de canal carpian) sau paraplegie spastica, ca urmare a subluxatiei vertebrelor cervicale C₁-C₂ legata de hipoplazia apofizei odontoide a axisului. • Hepatomegalia este frecventa(insa tardiva) si se insoteste inconstant de splenomegalie. -Afectarea cardiaca este prezenta in 1/2 din cazuri si poate antrena insuficienta cardiaca. Se noteaza de asemenea diaree cronica si hipoacuzie, legata de supuratia otica recidivanta sau cronica. • Examenul radiologic al scheletului evidentiaza deformare ,,in omega,, a seii turcesti, platispondilie cu schita de pinten anterior la nivelul vertebrelor D₁₂-L₂, coaste latite ,,in paleta,,cavitate cotiloida largita, cap femural displazic(aplatizat si neregulat), coxa valga, scurtarea diafizelor oaselor lungi, aspect ,,in capatana de zahar,, a metacarpienelor, falange trapezoidale. Modificarile radiologice sunt mai discrete in tipul B. • Examenul hematologic evidentiaza cvasi-constant prezenta granulatiilor Alder.

19. -Examenul cu lampa cu fanta permite punerea in evidenta, inca din primul an de viata, a opacitatilor corneene periferice. -In urina se elimina cantitati importante de mucopolizaharide acide, in majoritate constituite din dermatan-sulfat. -Diagnosticul se confirma prin demonstrarea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti. -Diagnosticul prenatal al bolii este posibil. -Evolutia bolii este marcata de repetate infectii rinofaringiene. -Tratamentul este simptomatic. Mucopolizaharidoza tip VII: - Boala este exceptional de rara, se transmite autosomal recesiv si este determinata de deficitul de betaglucuronidaza lizozomala. • Acumularea metabolica cu mucopolizaharide acide intereseaza dermatan-sulfatul, heparan-sulfatul si condroitin-sulfatul. • Debutul poate avea loc la varste diferite, intre perioada neonatala si 13 ani. • In formele cu debut neonatal, primele manifestari constau in icter, hepatosplenomegalie si trombocitopenie. • In stadiul de boala constituita, manifestarile semnalate constau in dismorfie faciala, retard statural si psihomotor, proiectarea anterioara a sternului, cifoza dorsolombara, hepatosplenomegalie, hernie inghinala si ombilicala, infectii repetate si uneori afectare cardiaca.

20. .-Anomaliile radiologice de schelet sunt variabile ca severitate. -Hemograma evidentiaza prezenta granulatiilor Alder. • Examenul oftalmologic permite sa se constate prezenta unor discrete opacitati corneene. • Diagnosticul se confirma prin demonstrarea eliminarii urinare de mucopolizaharide acide si deficitului enzimatic(culturi de fibroblasti). • Tratamentul este simptomatic. MPZ tip VIII(deficitul de N-acetilglucozamin-6-sulfat sulfataza): = un nou tip de mucopolizaharodoza izolat in ultimii ani(Ginsberg si Donnely, 1978; apoi Di Ferante). -Tabloul clinic este intermediar intre boala Morquio si Sanfilippo, asociind nanism, hepatomegalie, hirsutism, intarziere psihomotorie. Examenul radiologic al scheletului evidentiaza anomalii de sa turceasca, hipoplazia apofizei odontoide a axisului, aspect ovoid al ultimelor vertebre dorsale, cotil aplatizat, hipoplazie de cap femural, coaste largite, efilare proximala a metacarpienelor.

21. -In urina se elimina heparan-sulfat si keratan-sulfat. Singuradeficientaezimatadecelataintereseaza N-acetil-glucozamin-6-sulfat sulfatazalizozomala, ceeaceplaseazaboalain afaratipurilorcunoscute de mucopolizaharidoza(tipurile I-VII). Studiul activitatii enzimatice la ascendentii bolnavilor pare a demonstra modalitatea de transmitere autosomal recesiva. B: MUCOLIPIDOZELE: - Sub acest nume sunt descrise 4 tipuri distincte de boala(mucolipidozele I-IV), a caror trasatura comunca consta in supraincarcarea metabolica alaturi de mucopolizaharide, cu sfingolipide si/sau glicolipide. • Notiunea in sine de mucolipidoze este oarecum improprie, deoarece acest tip de supraincarcare metabolica dubla este demonstrata si in alte boli, cum sunt unele mucopolizaharidoze, unele oligozaharidoze, gangliozidele GM₁(tip I si II) sau mucosulfatidoza.

22. Se cunosc 4 tipuri de mucolipidoze: Mucolipidoza tip I(sialidoza): -Se transmite autosomal recesiv. • Deficitul enzimatic intereseaza alfa-(2-6)-neuraminidaza lizozomala. • Caracteristicile clinice sunt: retard statural(talie finala sub 150 cm), sindrom dismorfic(aparent dupa varsta de 3 ani), facies grosolan, fante palpebrale inguste, buze groase, macroglosie, torace ,,in carena,, cifoza dorsala, hernii. Aparesindromulneuropsihicsi visceral de supraincarcare, retard psihicsisurditate(sunt de obiceiprimelesemne), hepato+/-splenomegalie, tardiv(dupa 6 ani): ataxie, miocloniisineuropatieperiferica. -Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: coaste latite(,,in paleta,,), corpi vertebrali ovoizi(in lentila biconvexa) cu schita de pinten anterior la nivelul D₁₂-L₂, coxa valga, diafizele oaselor lungi sunt scurte si masive. HemogramaevidentiazalimfocitevacuolateiarmedulogramaceluleBuhotsicelulespumoasemari. Examenuloftalmologicarataopacitaticorneenesipatarosie-ciresiemaculara. Biopsia hepatica evidentiaza celulele spumoase. • Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de oligozaharide(sialurie) si activitate nula a alfa-neuraminidazei in culturi de fibroblasti sau leucocite, iar diagnosticuldiferential se face cu mucopolizaharidoze si alte sialidoze. • Tratamentul este simptomatic.

23. Mucolipidoza tip II(maladia celulelor cu incluzii) -Se transmite autosomal recesiv. Deficiteleenzimaticesunt multiple: deficit de alfa-neuraminidazasi deficit a hidrolazeloracidelizozomale(beta-galactozidaza, fucozidaza, glucuronidaza, arilsulfataza A si B). In ser, activitatea acelorasi enzime este crescuta. - Caracteristicile clinice sunt: • debut uneori de la nastere: ,,detresa respiratorie,, cu evolutie uneori fatala, retard statural, sindrom dismorfic(aparent uneori de la nastere): facies grosolan, pleoape tumefiate, nasul aplatizat, cu narine anteversate, philtrum alungit, macroglosie, hipertrofie gingivala, obraji rotunjiti cu telangiectazii. • Toracele este ingust, cifoza dorsala inferioara sau lombara(dupa varsta de 9 ani), hernii, redoarea articulatiilor mari, mana ,,in grifa,, luxatie de sold, membre scurte. • Apare sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare. • La nastere: hipotonie si reflexe arhaice diminuate. Ulterior retard psihic, hepatomegalie moderata +/-splenomegalie, afectare cardiaca(inconstant) iar durata medie de supravietuire este de 4-5 ani.

24. -Explorarile uzuale sunt: • radiografii de schelet: initial demineralizare difuza care in timp se atenueaza. Ulterior aspect de disosteza multipla, similara celei din boala Hurler: craniul brahicefal, latirea ,,in paleta,, a coastelor, aspect ovoid al corpilor vertebrali cu schita de pinten anterior(D₁₂-L₂), coxa valga, luxatie de sold,iliace hipoplazice, metacarpiene, ,,in capatana de zahar,, falange trapezoidale. • Hemograma evidentiaza limfocite care contin numeroase vacuole mari de nuanta lilas in coloratia MCG iar medulograma evidentiaza celule vacuolate. • Examenul oftalmologic arata opacitati corneene(1/2 cazuri). • Criteriile de diagnostic sunt: -biopsie cutanata: prezenta de incluzii si vacuole clare in fibroblasti, celule Schwann si celule endoteliale capilare; eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide; culturi de fibroblasti: incluzii lipidice(PAS si Negru Sudan); • biochimic: continut crescut de dermatan-sulfat, incorporare crescuta de sulf radioactiv, deficit de alfa-neuraminidaza si hidrolaze acide lizozomale.

25. -Diagnosticul diferential se face cu alte ,,detrese respiratorii,, neonatale, inclusiv distrofia toracica asfixianta(sindromul Jeune), boala epifizelor punctate, mucopolizaharidoze(Hurler, Hunter), gangliozidoze(GM₁ tip I si GM₃) si cu nefrosialidoza. -Tratamentuleste simptomatic. Mucolipidoza tip III(pseudo-polidistrofia Hurler) - Se transmite autosomal recesiv. Deficitulenzimaticeste partial necunoscut, este un deficit de alfa-neuraminidaza in leucocitesifibroblasti. In ser, activitateahidrolazeloracidelizozomaleestecrescuta. -Caracteristile clinice sunt: debut intre 2-4 ani, sau peste, retard statural, sindrom dismorfic: craniu mare cu bose frontale, facies grosolan, prognatism, scolioza sau cifoscolioza, stern proiectat anterior, hernii, redoare articulara, mana ,,in grifa,, Apare si sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare: retard psihic(tardiv), surditate, sindrom de canal carpian. Evolutiaboliiesteindelungata. - Explorarile uzuale sunt:radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, coaste latite, corpi vertebrali ovoizi si schita de pinten anterior in regiunea D₁₂-L₁, cotil largit si oblicizat, cap femural hipoplazic, coxa valga, scolioza, cifoscolioza.

26. -Absenta celulelor anormale in hemograma. • Medulograma arata celule spumoase. • examenul oftalmologic indica opacitati corneene. • Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide, cultura de fibroblasti: deficit de alfa-neuraminidaza si prezenta de granulatii metacromatice cu albastru de toluidina. - Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidozele Scheie, Morquio si Maroteaux Lamy. • Tratamentuleste simptomatic. Mucolipidoza tip IV: - Se transmite autosomal recesiv. -Deficitul enzimatic este necunoscut(cazurile comunicate sunt inca foarte putine). -Caracteristicile clinice sunt: debut la sugar sau copilul mic, faciesul este rotund, fara dismorfie de tip hurlerian, retard psihic, fotofobie si lacrimare(legat de leziunile corneene). • Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: aspect normal. • -Examenul oftalmologicevidentiaza opacitati corneene . • medulograma arata celule vacuolate.

27. -Criteriile de diagnostic sunt: absenta eliminarii urinare de mucopolizaharide acide iar criteriile de diagnostic sunt deocamdata oferite de examenul histopatologic si studiul histochimic al produsilor de stocaj. -Tratamentuleste simptomatic. C: OLIGOZAHARIDOZELE - Acestea se definesc in special prin eliminarea urinara de oligozaharide, provenind dintr-o insuficienta degradare a glicoproteinelor. • Se descriu in acest cadru trei entitati: manozidoza, fucozidoza si aspartil-glucozaminuria. • Fucozidoza tip 1(forma precoce, deficit enzimatic total); tip 2(deficit enzimatic partial: 10% din normal): - Se transmite autosomal recesiv. - Deficitul enzimatic este alfa-fucozidaza. • Caracteristicile clinice sunt: TIPUL 1 (forma precoce): sindromul neuropsihic: hipotonie(initial), urmata de tetraplegie spastica si apoi rigiditate de decerebrare, regres psihic(dupa primul an de viata) si convulsii; sindrom dismorfic: facies groso lan, cifoza lombara, hernie ombilicala, moderata hepatomegalie+/-splenomegalie sau cardiopatie(semne de supraincarcare metabolica viscerala); nanism; alte manifestari: infectii recurente, sindrom de deshidratare acuta; exitus la varsta de 4-6 ani.

28. TIPUL 2 (forma tardiva: debut dupa 18 luni de viata) • sindrom neuropsihic: retard psihic(IQ<40), tetraplegie spastica(convulsiile lipsesc); • sindrom dismorfic: aspect hurlerian(mai accentuat ca in tipul 1); • nanism; • alte manifestari: infectii respiratorii repetate, tegumente groase, hipertricoza, angiokeratoza difuza(dupa 4 ani). • Explorarile uzuale sunt: • radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, corpi vertebrali ovoizi cu schita de pinten anterior, aripi iliace evazate, cotil cu planseu alungit si festonat, cap femural aplatizat, coxa valga, ingrosarea metacarpienelor. • Hemograma evidentiaza: limfocite care contin vacuole optic vide(aspect constant in tipul 1, rare in tipul 2). • Examenul oftalmologic: in tipul 2, prezenta de opacitati corneene fine. • Na si Cl in sudoare, crescuti uneori(tipul 1). • Activitatea antigenului ,,H,, crescut in eritrocite(la indivizii de grup 0) si saliva(ambele, numai in tipul 1). • Activitatea antigenului Lewis crescuta in hematii si saliva(in tipul 2) • eliminarea urinara de mucopolizaharide si glicolipide este normala.

29. Criteriile de diagnostic sunt: cromatografia urinara: eliminare crescuta de oligozaharide bogate in fucoza. -Demonstrarea deficitului enzimatic in lacrimi, ser, leucocite si culturi de fibroblasti: permit in plus evidentierea vacuolelor lizozomale si supraincarcarii metabolice. Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, alte oligozaharidoze si boala Fabry. -Tratamentul este simptomatic. Manozidoza: tip 1: forma severa cu hepatosplenomegalie, infectii severe si exitus in primii 3-5 ani; tip 2: forma usoara(supravietuire pana la varsta de adult): -Se transmite autosomal recesiv. -Deficitul enzimatic este alfa-D-manozidaza lizozomala(izo-enzimele A si B).

30. - Caracteristicile clinice sunt: debut invariabil, intre 6 luni si 10 ani; sindromul dismorfic(de tip hurlerian, insa mai discret): facies plat cu trasaturi grosolane, frunte inalta si bombata, nas plat, narine largi anteversate, buze groase(in special superioara), hipertrofie gingivala, dinti cariati, prost implantati, cifoza dorsala, genu valgum, abdomen proeminent, hernii; sindrom neuropsihic: retard psihomotor, surditate; alte anomalii: nanism(inconstant), hepatosplenomegalie(in ¼ din cazuri), de obicei discreta, eventual regresiva, infectii respiratorii recurente -Explorarile uzuale sunt: -radiografii de schelet: craniostenoza, sa turceasca in ,,J,, densificarea bazei craniului, corpi vertebrali ovoidali, eventual cu pinten anterior(dorsal inferior sau lombar), aripi iliace evazate, coxa valga, cotil largit, metacarpiene efilate proximal. -Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate • mielograma arata macrofage spumoase. • Examenul oftalmologic evidentiaza opacitati corneene(1/2 din cazuri) +/-cataracta. • Biopsia hepatica evidentiaza: prezenta de incluzii care in mod caracteristic sunt comprimate prin invaginatiile citoplasmatice si nu in ultimul rand absenta eliminarii urinare de mucopolizaharide.

31. Criteriile de diagnostic sunt: • cromatografia urinara: eliminare de oligozaharide bogate in manoza si culturi de fibroblasti cu vacuole lizozomale si defi cit enzimatic(in leucocite, ficat, ser, lacrimi). • Diagnosticul diferential se face cu:mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte oligozaharidoze. - Tratamentuleste simptomatic, administrarea de zinc si cobalt stimuleaza in vitro activitatea enzimatica hepatica reziduala. Aspartilglucozaminuria • Se transmite autosomal recesiv. • -Deficitul enzimatic este 4-L-aspartil-glucozilamin-amido-hidrolaza. • -Caracteristicile clinice sunt: sindrom dismorfic: facies hurlerian(dupa primii 2 ani), cu trasaturi grosolane, nas mare, narine anteversate, buze groase, gat scurt, cifoscolioza, hernii, tegumente groase; sindrom neuropsihic: retard psihic cu instalare lenta(in primii 10 ani. IQ=40-80, pentru a scade apoi la 40), se noteaza uneori comportament psihotic si sindrom visceral: moderata hepatomegalie, splenomegalie(inconstant), afectare cardiaca(prezenta de sufluri in ½ de cazuri) • . Supravietuirea este de sub 40 ani.

32. Explorarile uzuale sunt: • radiografii de schelet: demineralizarea coloanei+/- fracturi spontane, cifoscolioza, spina bifida, agenezie de sinus frontal, subtierea corticalei oaselor lungi, metacarpiene tubulare. • Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate(3/4 cazuri). • Criteriile de diagnostic sunt: • cromatografia urinara: eliminare crescuta de aspartilglucozamina si deficit enzimatic(limfocite, plasma, saliva). - Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte oligozaharide. Tratamentul este simptomatic.

33. 2: TULBURARI EREDITARE ALE METABOLISMULUI PURINELOR SI PIRIMIDINELOR A: DATE GENERALE: -Purinele si pirimidinele sunt componenti bazici, heterociclici, continand azot(baze azotate). In combinatie cu o pentoza-ribozasaudezoxiriboza-si cu o gruparefosfat, alcatuindnucleotidele(ribonucleotidele, dezoxiribonucleotidele). Ribonucleotideleconstituieelementelecomponente ale acidului ribonucleic(ARN), in timpcedezoxiribonucleotidelestau la bazastructuriiaciduluidezoxiribonucleic(ADN). Bazelepuriniceimportantesunt: adenina, guanina, xantinasihipoxantina. Bazelepirimidiniceimportantesunt: timina, citozinasiuracilul. - Functiile biologice ale purinelor si pirimidinelor sunt legate de implicatiile lor metabolice: -dezoxiribonucleotidele in calitate de componentiai AND au un rol important in transmitereainformatieigenetice; -ribonucleotidele, in calitate de componenti ai ARN, joaca un rol in reglarea sintezei proteinelor si sunt componenti ai unor produsi macroergici si cofactori enzimatici nucleotidici importanti: ATP, acidul uridil-difosfo-gluconic(UDPG), nicotin-adenin-dinucleotidul(NAD), nicotin-adenin-dinucleotidul fosfat(NADP) etc.

34. B: METABOLISMUL PURINELOR: Sursele de purine: a) Nucleoproteinele, aduseprinalimentatie, sub actiuneaezimelorproteoliticeintestinalesuntdesfacute in proteinesiacizinucleici. Din aciziinucleici, sub actiuneanucleazelorsi a altorenzimepancreatice, sunteliberatenucleotidelesiaparbazelepurinice(adenina, guanina, xantina, hipoxantina). Nucleotidele pot fiabsorbite ca atare la nivel intestinal, intranddupaabsorbtie in pool-ul, sub actiuneafosforilazeisi a xantinoxidazeiintestinale-in acid uric, care esteabsorbit local saucatabolizat in continuare de bacteriileintestinale. b) Catabolismul celular(endogen) al nucleoproteinelor: Acizii nucleici, sub actiunea nucleazelor celulare, elibereaza oligonucleotide care, prin interventia fosfodiesterazei si a fosfatazelor, elibereaza bazele purinice si ribozo-1-fosfatul sau dezoxiribozo-fos fatul. Bazele purinice astfel eliberate, participa la resinteza acizilor nucleici, sau sunt catabolizate in continuare.

35. c) Sinteza de novo a bazelor purinice: Capacitatea de a sintetiza inelul purinic, pornind de la constituenti simpli(in speta glucoza), este universala in randul organismelor, inclusiv omul. • Existenta unei ,,catene de recuperare,, a purinelor, care permite resinteza unor baze purinice, plecand de la guanina sau de la adenina. Catabolismulbazelorpurinice: -Are drept termen final la om acidul uric. Omului ii lipsesteenzimadenumitauricaza, care transformaacidul uric in alantoina, produsmaihidrosolubildecatacidul uric, care se elimina in urina.Acidul uric esteeliminat in principalpecalerenala, darsipecaleintestinala(uricolizaintestinala) in mai mica masura.

36. C: METABOLISMUL ACIDULUI URIC: Producereaacidului uric: In organismuluman, producereaacidului uric esterezultatulurmatoarelorprocese: a) Catabolismulnucleoproteineloraduse de alimentatie: nucleoproteineledieteisuntdesfacute la nucleotide saubazepurinice, sub actiuneaenzimelorintestinale, sau au dreptprodus final acidul uric, care poateficatabolizat in continuare la nivel local(de catrebacteriileintestinale) sauabsorbit ca atare, participand la compunereafondului metabolic comun(pool-ulacidului uric); b) Catabolismul endogen-la nivelulcelular-al nucleoproteinelorsiacizilornucleici: este o altasursa de acid uric, printransformareabazelorpurinice care rezulta din acestproces; c) Sinteza de novo a acidului uric: care are drept punct de plecare biosinteza bazelor purinice pornind de la glucoza, si, in final, oxidarea hipoxantinei si xantinei, cu formare de acid uric. Sinteza de novo a acidului uric se face in principal la nivelul ficatului si constituie sursa principala de acid uric in organismul uman.

37. Pool-ul acidului uric: Este in stransacorelatie cu pool-ulnucleotidelorpurinicesicel al bazelorpurinice. O masura a marimiifondului metabolic uman al acidului uric este data de concentratiaplasmatica a acestuia(uricemia). Modalitatile de excretie a acidului uric: Suntreprezentate de: a) uricolizaintestinala, eliminareapecaleintestinala, care are insa o importantasecundara; b) eliminareaurinara, care constituiemodalitateaprincipala de eliminare din organismuluman. Ea se produce prin: filtrareaglomerulara a cantitatilorsolvite in lichidulextracelular, secretiatubularaprinmecanismactivsireabsorbtiatubulara.

38. D: HIPERURICEMIILE: Modalitatile de producere ale hiperuricemiilor la copil,sunturmatoarele: Hiperuricemiiprinproducereexcesiva de acid uric: a) bolilemieloproliferative(crestereacatabolismuluinucleotidelor); b) tratamentul cu citostatice al leucemiilor acute silimfosarcoamelor(distructiecelularamasiva , cu eliberare de nucleoproteine); c) starilehemoliticerecurente; d) sintezacrescutadupaingestiacrescuta de precursori(fructoza); e) crestereasintezei de novo a acidului uric(ex. sindromulLesch-Nyhan, deficitulcomplet de hipoxantin-guanil-fosforiboziltransferaza, HGPRT); f) psoriazis(sintezacrescuta la nivelulpielii); g) gutaprimara (idiopatica), rara la copil.

39. Hiperuricemiiprinexcretierenalascazuta: a) scadereamaseirenalefunctionale(scadereanumaruluinefronilorfunctionali=insuficientarenalacronica); b) scadereafluxuluisanguin renal si a filtrariiglomerulare(hipotiroidism); c) scadereaeliminariitubulare(scadereafunctieiexcretate in urina de acid uric) prininhibitiasecretieitubulare de acid uric prinexcesul de acid uric in lichideleextracelulare(acidozalactica, alactazia); d) crestereareabsorbtieitubulare a acidului uric: hipertensiunearteriala(coarctatia de aorta ), folosireadiureticelortiazidice. Hiperuricemiiprinproducereaexcesiva de acid uric siperturbareaexcretieitubulare: a) glicogenoza tip I, von Gierke(deficitul de glucozo-6-fosfataza), in care existaatat o producerecrescuta de acid uric, cat si o perturbare a excretieitubulare, in consecintaacidozeilactice.

40. Hiperuricemiiprinmecanismeincaneprecizate: a) hiperlipoproteinemiile(tipurile III, IV, V); b) boala Down(trisomia 21); c) obezitatea. Consecinteleacumulariiexcesive de acid uric in lichidulextracelularsunt: a) precipitareaacidului uric la nivelularticulatiilor(depunere de microcristale in sinoviala, cu reactieinflamatorieconsecutiva), producandu-se o artropatiemicrocristalinaacutasaucronica; b) precipitareaacidului uric la nivelulparenchimului renal, cu producereanefropatieiinterstitialegutoaseevoluandcatresclerozarenalasiinsuficientarenalacronica; • precipitarea acidului uric in caile urinare, cu formarea litiazei urice, responsabila de producerea colicilor renale, accidentelor obstructive ureterale cu hidronefroza secundara, complicatiilor infectioase(infectii urinare); • d) precipitarea in alte tesuturi mezenchimale decat articulatiile: tesutul subcutanat(tofii gutosi), muschi, os.

41. Anomaliile congenitale de metabolism interesand metabolismul purinelor: -SindromulLesch-Nyhan- a) ETIOPATOGENIE: SindromulLesch-Nyhanare un mecanism genetic, de producere, cu transmitererecesivalegata de sex( X-linkat). Se manifesta la baietiihemizigoti, in timpcemameleheterozigotesunt clinic indemne. Genadeficitaraesteresponsabila de perturbareasintezeienzimeihipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei(HGPRT), enzimaimplicata in metabolismulpurinelor. b) TABLOU CLINIC: -DEBUTUL MANIFESTARILOR CLINICE: Marea majoritate a sugarilor sunt normali in primele luni de viata, desi s-a semnalat posibilitatea aparitiei unor manifestari inca din aceasta perioada, ca hipo sau hipertonia musculara, cristaluria(coloratia portocalie a scutecelor patate de urina este adesea primul semn remarcat de mama), hematuria, crizele de agitatie, varsaturile recurente. In general, primele semne caracteristice apar intre 6 luni si 1 an, evolutia fiind ulterior constant catre agravare.

42. SEMNELE CLINICE IN PERIOADA DE STARE: • Manifestarile neuropsihice: contureaza tabloul unei encefalopatii progresive. Se noteaza: miscarileanormale: coreoatetoza, cu debut in jurulvarstei de 6 luni, tremuraturaintentionala, distonie de postura, episoade de opistotonussimiscari ,,de forfecare,, la nivelulmembrelorinferioare, prezente frecvent; hipertonie: in cursulperioadei de stare se instaleaza o stare de hipertoniepermanenta(piramidala-extrapiramidala), care se accentueazaprogresivdupaprimul an de viata.Pozitiaestecaracteristica: adductie a coapselor(aspect ,,de foarfeca,, la nivelulgenunchilor), extensiapicioruluipegamba, flexiapermanenta a halucelui, membrelesuperioaresunt cu bratele in adductie, antebratulflectatpe brat, mana in semiflexiepeantebrat, adductiesipronatie, degeteleflectate. Se noteaza accentuarea reflexelor osteotendinoase, uneori semnul Babinski si prezenta clonusu lui rotulian;

43. intarzierea achizitiilor psihomotorii sau regresiunea acestora: IQ este obisnuit sub 65, regresiunea fiind agravata de handicapul motor ca si de lipsa de stimulare. -Se noteaza intarzierea vorbirii ulterior dizartrie, ceea ce perturba comunicarea cu anturajul; tulburari de comportament: debuteaza catre varsta de 2-3 ani. Au un aspect particular, bolnaviiprezentandagresivitatemarcatafata de anturajsi de propriapersoana. Autoagresivitatea conduce, de obicei, la automutilari:leziuni ale buzelor si mucoasei jugale dupa aparitia dentitiei, leziuni ale degetelor, mai rar la nivelul altor teritorii. -Manifestari datorate hiperuricemiei, constau in: semne ale litiazei urice(cristalurie portocalie,, hematurie macroscopica sau microscopica, dureri lombare, accidente obstructive, infectii urinare. Litiazaurica, este, in general, radiotransparenta); semnelenefropatieiuriceinterstitiale(pot fi prezente incepand de la varsta de 2 luni, se traducprinpierdereaputerii de concentratie a urinii, instalareaunuisindrompoliuropolidipsic. Evolutia atingerii renale este catre insuficienta renala cronica, care constituie o cauza de deces precoce); artropatia gutoasa si tofii gutosi: depunerea de cristale de acid uric la nivelul scheletului produce osteoporoza, eviden tiabila pe radiografia scheletului.

44. -ALTE SEMNE CLINICE: intarzierea cresterii: este constanta si are o explicatie complexa: tulburarea aportului alimentar de calorii si proteine prin perturbarea actului alimentar(disfagie atetoida, legata de sindromul motor), ca si insuficienta renala cronica cu multiplele sale anomalii metabolice; maturatia osoasa: este uneori mai accentuata decat retardul staturo-ponderal; anemia macrocitara: este prezenta la unii bolnavi, producerea sa pare sa fie complexa. -SEMNELE BIOCHIMICE: hiperuricemia: esteuna din caracteristicilebiochimice ale sindromului. In mod caracteristic, valorile uricemiei sunt foarte mari(10mg% si peste); cresterea uricozuriei: cresterea excretiei urinare de acid uric(40-60mg/kg/24 ore si peste) este semnul biologic cel mai constant; evidentierea cresterii sintezei de novo a acidului uric: injectarea intravenoasa de glicocol marcat radioactiv arata un procentaj crescut de incorporare a glicocolului marcat in acidul uric urinar(de 3 pana la 20 de ori fata de normal); dozarea activitatii HGPRT: metodele imunologice au demonstrat prezenta moleculei enzimatice inactive, ca urmare a unei anomalii moleculare.

45. DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: este sugerat de tabloul clinic caracteristic si confirmat de datele biochimice, in special de dozarea activitatii enzimei HGPRT; diagnosticul diferential: de alte paralizii cerebrale infantile, de care se deosebeste prin prezenta automutilarii. Paraclinic, diagnosticul diferential se face cu alte hiperuricemii: hiperuricemia tranzitorie neonatala, alte sindroame hiperuricemice de care sindromul Lesch-Nyhan se diferentiaza prin importanta uricozuriei (raportul acid uric urinar/creatinina urinara are valori de 3-4, in timp ce in alte stari hiperuricemice el este inferior valorii de 0,75), cresterea raportului urinar Hx/X si demonstrarea deficitului enzimatic specific. • EVOLUTIE SI PROGNOSTIC: Evolutia este progresiva, fiind grevata de handicapuri multiple: handicapul motor, totdeauna important, cel putin incepand de la varsta de 2-3 ani, deficitul intelectual, agravat de tulburarile motorii si de vorbire, ca si de stimularea insuficienta impusa de tulburarile de comportament(izolarea de copiii de aceeasi varsta). Un element deosebit al prognosticului este prezenta insuficientei renale cronice, care conduce la deces precoce.

46. PROFILAXIE SI TRATAMENT PROFILAXIE: depistarea formelor heterozigote- este posibila in culturile de fibroblasti, mozaicismul fiind evidentiat in culturi de fibroblasti. Prin metode autoradiografice sau radioizotopice, se demonstreaza ca celulele afectate nu utilizeaza hipoxantina marcata radioactiv, nu o incorporeaza in citoplasma sub forma ADN sau ARN; sfatul genetic; intreruperea terapeutica a sarcinii: in cazul in care o femeie insarcinata este cunoscuta ca heterozigota sau a avut deja un copil cu sindrom Lesch-Nyhan, sunt indicate urmatoarele masuri: amniocenteza la varsta de 16-18 saptamani de sarcina; determinarea sexului fetal; cultura de celule amniotice si dozarea activitatii enzimatice; in caz de fat de sex masculin dovedit ca purtator al tarei este indicat avortul terapeutic. TRATAMENT: Masuri simptomatice: alimentatia si hidratarea corecta sunt impuse de existenta tulburarilor de deglutitie, a varsaturilor recurente si a poliuriei; tratamentul complicatiilor infectioase(ITU), mecanice(obstructive) si metabolice(insuficienta renala cronica);

47. -masuri fizioterapice care vizeaza contracturile si atetoza; -evitarea automutilarii necesita: imobilizarea membrelor, restrictia miscarilor, tratament stomatologic(eventual extractii dentare in caz de muscaturi recurente); -incercarea ameliorarii tulburarilor de comportament pe cale medicamentoasa(Diazepam in doze sedative), vizand mentinerea unui contact suficient cu mediul exterior si anturajul; tratamentul de stimulare neuropsihica(dificil, necesita institutii specializate si personal competent). MASURILE SPECIFICE DE TRATAMENT -dieta saraca in purine nu pare sa aiba un efect deosebit, intrucat hiperproductia de acid uric se datoreste cresterii sintezei de novo a acestuia; - tratamentul specific consta in folosirea Allopurinolului per os(10-20mg/kg/zi sau 200-600mg/24 ore, in 3-4 prize. Bazeleteoreticeakeutilizariimedicamentuluisuntreprezentate de efectele sale de reducere a productieitotale de purine, de crestere a excretieioxipurinelor(xantinasihipoxantina) si de reducere a uricozuriei. Si practic se obtin efecte biologice importante: scaderea uricemiei si uricozuriei, cresterea proportionala a xantinuriei si hipoxantinuriei. Rezultatele clinice sunt insa mai slabe: litiaza si manifestarile renale pot fi prevenite, se poate observa o ameliorare a functionalitatii renale, artropatia si tofii gutosi pot fi preveniti. Chiar instituit in perioada neonatala, tratamentul cu Allopurinol(Milurit) nu poate impiedica dezvoltarea atingerii neurologice. Efectele secundare sunt rare si constau in: rashuri cutanate, diaree, disconfort digestiv, exacerbarea durerilor articulare la inceputul tratamentului;

48. -alte masuri utile de crestere a uricozuriei sunt: utilizarea Probenecidului in formele cu functie renala normala(acesta creste clearance-ul acidului uric); - utilizarea experimentala a adeninei si a 2,6-diamino-purinei n-a dat efectele scontate asupra manifestarilor neurologice din sindromul Lesch-Nyhan. In schimb, anemia macrocitara raspunde la adenina, dar nu si la administrarea folatilor.-

49. GUTA La copil, hiperuricemiilesecundaresuntmultmaifrecventedecatgutaprimara(o boalarara la copil care afecteaza predominant sexulmasculin. a) ETIOLOGIE: Este vorba de o afectiune cu mecanism genetic de produceresitransmitereereditaravariabila: autosomal dominant cu penetrantavariabila, recesivlegat de sex(X-linkat). b) TABLOUL CLINIC: -DEBUTUL se situeazaobisnuit, in a 2-a decada de viata, dar-exceptional-boalapoatedebutafoarteprecoce; -MANIFESTARILE PRECOCE:Litiazauricaare dreptsemneclinice: cristaluria(culoareportocalie a urinii), hematuriemacroscopicasaumicroscopica, colicirenale, infectiiurinarerecidivante, accidente obstructive. Litiazauricaesteobisnuitradiotransparenta. Nefropatiainterstitialase manifestaprinproteinuriesitulburari de concentratie a urinii. Evolutia se face catre insuficienta renala cronica, uneori remar cabil de precoce(in primul an de viata).

50. -MANIFESTARILE DIN PERIOADA DE STARE: -manifestarile articulare: sunt rare inainte de pubertate. -Sunt precedate, uneori, de poliartralgii si polimialgii tranzitorii. -Caracteristic artritei gutoase sunt urmatoarele: • debutul brusc, fara predilectie sezoniera; • localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul articulatiei metatarsofalangiene a halucelui; • aspectul inflamator al acestor artrite, care au un caracter migratoriu(puseu de 1-2 saptamani, acompaniat de semne generale moderate, cresterea VSH si urmat de o descuamare a tegumentelor periarticulare la nivelul articulatiilor interesate). Puseele articulare sunt repetitive(cu atat mai frecvent cu cat varsta de debut a fost mai precoce); tofii gutosi: sunt rari la copil, dar pot aparea dupa o evolutie mai indelungata. Mai frecvent, ei se observa la nivelulhelixului, antehelixului, fetelor de extensie ale mainiisidegetelor, pumnilor, cotului, genunchilor. Initial se manifesta ca mici papule eritematoasesievolueazacatrenoduligalbeni, care pot depasi in unelecazuri 1 cm in diametru. Uneori se pot rupe, lasandsa se scurga un material cretos.