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Intérêt et principes des analyses multivariées

Intérêt et principes des analyses multivariées. FRT C7. Analyse multivariée par opposition à univariée en complément d’une analyse univariée. Rappel sur l’analyse univariée. Analyse univariée : relation entre 2 variables Principe : Hypothèse nulle d ’indépendance (H0)

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Intérêt et principes des analyses multivariées

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Presentation Transcript

  1. Intérêt et principes des analyses multivariées FRT C7

  2. Analyse multivariée • par opposition à univariée • en complément d’une analyse univariée

  3. Rappel sur l’analyse univariée Analyse univariée : relation entre 2 variables • Principe : • Hypothèse nulle d ’indépendance (H0) • Hypothèse alternative de relation (H1) • entre une variable dépendante, à expliquer et une variable expliquante • Quantification de la différence entre l’observation et la théorie sous l’hypothèse nulle • test statistique dépend du type de variable

  4. Principaux tests d ’analyse univariée • 2 variables qualitatives (catégorielles) • guérison oui/nonvs traitement A/B • test du chi² ou test exact de Fisher

  5. Principaux tests d ’analyse univariée • 2 variables qualitatives (catégorielles) • guérison oui/nonvs traitement A/B • test du chi² ou test exact de Fisher • 1 variable qualitative et 1 variable quantitative • récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur • Tests de comparaisons de moyenne : • distribution normale de la variable quantitative • 2 groupes : test t • > 2 groupes : analyse de variance (ANOVA) • petits effectifs ou distributions non normales • 2 groupes : test de Mann Whitney • > 2 groupes test de Kruskall Wallis

  6. Principaux tests d ’analyse univariée • 2 variables qualitatives (catégorielles) • guérison oui/nonvs traitement A/B • test du chi² ou test exact de Fisher • 1 variables qualitative et 1 variable quantitative • récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur • test t (distrib. normale de la var quantitative) ou test de Mann Whitney (Kruskall Wallis) pour petits effectifs • 2 variables quantitatives • production d ’une protéine vs dose d’une substance • test du coefficient de régression r

  7. Principaux tests d ’analyse univariée • 2 variables qualitatives (catégorielles) • guérison oui/nonvs traitement A/B • test du chi² ou test exact de Fisher • 1 variables qualitative et 1 variable quantitative • récidive oui/non vs taille initiale de la tumeur • test t (distrib. normale de la var quantitative) ou test de Mann Whitney (Kruskall Wallis) pour petits effectifs • 2 variables quantitatives • production d ’une protéine vs dose d’une substance • test du coefficient de régression • 1 variable qualitative et 1 variable censurée • traitement A/B vs délai de récidive tumorale • test du log rank

  8. Estimation de courbes de survie par la méthode de Kaplan Meïer Taux de survie 100 % Traitement A Traitement B 50 % 3 9 12 6 Temps (mois)

  9. Principe de l ’analyseunidimensionnelle Sexe Age ? ? Réponse au traitement (Evènement à expliquer) ? Génotype viral Stade histologique ? ? ? ? Charge virale Ancienneté de l ’infection Mode de contamination

  10. Principe de l ’analyseunidimensionnelle Sexe Age S S Réponse au traitement (Evènement à expliquer) S Génotype viral Stade histologique S S NS S Charge virale Ancienneté de l ’infection Mode de contamination

  11. Intérêt de l ’analysemultidimensionnelle Sexe Age Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Génotype viral Stade histologique S S S S Ancienneté de l ’infection S Mode de contamination S Charge virale

  12. Intérêt de l’analysemultivariée Sexe Age Réponse au traitement (Evènement à expliquer) Génotype viral Stade histologique Ancienneté de l ’infection Charge virale Mode de contamination Quels sont les facteurs indépendamment liés à l’événement ? Qui apportent chacun une part d’explication complémentaire ?  Stratégies thérapeutiques différentes en fonction de ces facteurs

  13. Types d’analyses multivariées • Analyses bivariées : relation entre 2 facteurs en prenant en compte un 3ème : (2 variables explicatives potentielles) • Test de Mantel-Haenszel • Analyse de variance à 2 facteurs • Test du Log rank ajusté

  14. Types d’analyses multivariées • Analyses bivariées : relation entre 2 facteurs en prenant en compte un 3ème : (2 variables explicatives potentielles) • Test de Mantel-Haenszel • Analyse de variance à 2 facteurs • Test du Log rank ajusté • analyses multidimensionnelles : font appel à des modèles mathématiques • Régression logistique • Modèle de Cox • Régression multiple • (analyse discriminante, analyse factorielle ….)

  15. Analyse bivariée : test de Mantel-Haenszel Question : en univariée traitt A > traitt B ; Vrai ou liée à une mauvaise répartition d’un facteur lié à la réponse au traitt ? Réponse: on étudie la relation réponse/traitt à chaque niveau du facteur : Strate Génotype 1 Strate génotype non 1 réponse réponse oui non oui non A pA1 A pAnon1 traitt traitt B pB1 B pBnon1 pA1 > pB1 pAnon1 > pBnon1 Conclusion : A > B indépendamment du génotype (à niveau égal de génotype)

  16. Figure 1 Non & occasional cannabis smokers Daily cannabis smokers 80 p=0.03 (Mantel-Haenszel statistics) 57.9% 60 Fibrosis > F2 (%) 44.4% 42.9% 40 22.6% 20 0 Age at biopsy (yrs)  40 > 40

  17. Exemple numérique Rep + Rep- TtA 70(60)(40)30 100 Tx rép 70 % vs 50 % TtB 50(60)(40)50 100 ² = 8,33 p < 0,001 120 80 200

  18. Exemple numérique Rep + Rep- Rep + Rep - TtA 70 30 100 Geno 1 60 60 120 TtB 50 50 100 Geno non1 60 20 80 120 80 200 120 80 200 Tx rep : 50 % vs 75 %, p< 0,001

  19. Exemple numérique Rep + Rep- Rep + Rep - TtA 70 30 100 Geno 1 60 60 120 TtB 50 50 100 Geno non1 60 20 80 120 80 200 120 80 200 Geno 1 Gnon 1 TtA 40 60 100 33 % vs 75 % de TtA TtB 80 20 100 p < 0,0001 120 80 200

  20. Exemple numérique Test de Mantel Haenszel Geno 1 Geno non1 Rep + Rep- Rep + Rep- TtA 20(20)20 40 TtA 50(45)(15)10 60 TtB 40(40)40 80 TtB 10(15) (5) 10 20 60 60 120 60 20 80 Rep+ Rep- TtA 70(65)(35)30 100 TtB 50(55)(45) 50 100 ² = 2,11 NS 120 80 200

  21. Analyse bivariée : ANOVA à 2 facteurs • Question :en univariée traitt A > traitt B sur la taille tumorale; Vrai ou liée à une mauvaise répartition d’un facteur lié à la réponse au traitt ? • Réponse :l ’ANOVA permet de tester : • l ’effet du traitement« à niveau égal » de l ’autre facteur • l ’effet de ce facteur, indépendamment du traitement • l ’interaction traitement x facteur : l ’effet du traitement est-il différent selon le niveau de l ’autre facteur ?

  22. Exemple d’ANOVA à 2 facteurs • Variable à expliquer : vitesse de progression de la fibrose après TH pour cirrhose C • 2 variables explicatives : • Le génotype viral VF gén1 > VF gén non1 • L’immunosuppresseur : VF ss tacrolimus > VF ss ciclosp • Résultats: ciclo tacro Vit Fibrosegéno non1 0.316 0.207 0.280 effet génotype géno 1 0.606 0.837 0.659 p = 0.008 0.540 0.627 0.562 interaction : p = 0.315 effet immunosup : p = 0.718

  23. Analyse bivariée : test du Log rank ajusté Taux de survie 100 % Traitement A sans métastase 50 % Traitement B sans métastase Traitement A avec métastases Traitement B avec métastases 0 % 1 3 2 4 5 Temps (ans) Permet de conclure A > B, qu’il y ait ou non des métastases initiales

  24. Stratification vs ajustement Stratification = prendre en compte un facteur lié au critère de jugement dans la méthodologie de l’étude Ajustement = technique  prendre en compte dans un test unique un facteur qui  la variabilité du critère,  pallier la répartition inégale d’un facteur pronostique StratificationAjustement randomisation randomisation parmi chaque strate sur l’ensemble    Ttt A Ttt B Ttt A Ttt B immunocompétent immunodéprimé

  25. Analyse multidimensionnelle : la régression logistique • Permet de prédire la probabilité d’un événement à l’aide de divers facteurs : quantitatifsou qualitatifs • Principe : à partir d’une série d’observations, on cherche à estimer les paramètres d’un modèle mathématique, prédisant au mieux la probabilité d’un événement : Proba (événement) = exp(u) / 1 + exp(u) u = fonction linéaire de la forme :  + i xi x = 0 ou 1 si qualitative, et valeur mesurée xi si quantitative i = coefficient associé au facteur : « poids du facteur » exp  = Odds ratio (OR) associé à une variable et ajusté sur les autres variables du modèle

  26. Régression logistique : exemple Facteur coef  DS p exp  (OR) IC 95% OR Traitement (A 0 1 ) B - 1,204 0,45 0,001 0,3 0,19 – 0,47 Génotype (1 0 1 ) non 1 1,335 0,54 0,002 3,8 2,21 – 6,52 Histologie (F0F1 0 1 ) F2F3F4 - 0,615 0,30 0,03 0,54 0,40 – 0,7 Charge virale (>6 logUI 0 1 ) <6 logUI 1,172 0,44 0,01 3,2 1,36 – 7,65 4 facteurs indépendamment liés à l’obtention d’une réponse

  27. Régression logistique : exemple Facteur coef  DS p exp  (OR) IC 95% OR Traitement (A 0 1 ) B - 1,204 0,45 0,001 0,3 0,19 – 0,47 Génotype (1 0 1 ) non 1 1,335 0,54 0,002 3,8 2,21 – 6,52 Histologie (F0F1 0 1 ) F2F3F4 - 0,615 0,30 0,03 0,54 0,40 – 0,7 Charge virale (>6 logUI 0 1 ) <6 logUI 1,172 0,44 0,01 3,2 1,36 – 7,65 4 facteurs indépendamment liés à l’obtention d’une réponse : - A > B; geno non1 > geno 1; F0F1 > F2F3F4; faible CV > forte CV

  28. Analyse multidimensionnelle : le modèle de Cox (modèle des risques instantanés proportionnels de Cox) • Objectif : évaluer les facteurs pronostiques de mortalité ou tout autre événement lié au temps • Principe : • On considère le risque instantané de décès (force de mortalité, hazard) = probabilité de mourir à l’instant t pour un sujet qui a survécu jusque là : (t) • Fonction du temps passé et de covariables (facteurs de risque x1, x2, …. xk) recueillis en début d’étude ou en cours d’étude • Hypothèse de proportionnalité des risques instantanés constante au cours du temps (ex : risque H = toujours 1,5 fois risque F) (t; x1,x2, … xk) = 0(t).f(x1,x2, … xk) où f(x1,x2, … xk) = exp(1x1+2x2+, …+ kxk)

  29. Analyse multidimensionnelle : le modèle de Cox (t) Placebo Traitement B Traitement A temps Le risque instantané de décès est proportionnel selon que les patients reçoivent A ou B : il est décroissant au cours du temps il n’est pas proportionnel sous placebo : le modèle de Cox n’est pas applicable

  30. En conclusion Dans toutes études : recueil de données pertinentes (essai thérapeutique, étude pronostique, étude explicative) • 1ére étape : analyse univariée • Permet de déterminer les variables qui semblent liées à l’événement • Étudie les relations entre les variables explicatives • 2ème étape : analyse multivariée • Permet de mettre en évidence les variables indépendamment liées à l’événement étudié et leur poids (coefficient , OR) • ATTENTION : le modèle déterminé à partir d’une série d’observations doit être validé sur d’autres séries indépendantes de données

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