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WELCOME TO SINGAPORE APASL 2013

WELCOME TO SINGAPORE APASL 2013. 慢性乙型肝炎的治疗 : 新概念和新策略 1 st CCIFLDI, Wuhan, China. Prof Seng Gee Lim 肝病主任 消化和肝病科 国立大学医学院 新加坡. 中文幻灯制作：同济医院感染科韩梅芳医师 （经主讲人确认）. 慢性乙肝的治疗. 筛查. 诊断. 病例 选择. 治疗. 监测. 停药. 治疗指征 慢性肝炎 HBV 复发 明显肝纤维化 肝硬化 失代偿肝硬化. 非治疗指征 免疫耐受期 HBV 感染 HBV 携带状态. 慢性乙型肝炎感染.

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  1. WELCOME TO SINGAPORE APASL 2013

  2. 慢性乙型肝炎的治疗: 新概念和新策略 1st CCIFLDI, Wuhan, China Prof Seng Gee Lim 肝病主任 消化和肝病科 国立大学医学院 新加坡 中文幻灯制作：同济医院感染科韩梅芳医师 （经主讲人确认）

  3. 慢性乙肝的治疗 筛查 诊断 病例 选择 治疗 监测 停药

  4. 治疗指征 • 慢性肝炎 • HBV 复发 • 明显肝纤维化 • 肝硬化 • 失代偿肝硬化 非治疗指征 • 免疫耐受期HBV感染 • HBV携带状态 慢性乙型肝炎感染 Liaw et al, APASL. February 16-19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publication HepatolInt DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]).

  5. 慢性乙肝的治疗 筛查 治疗病例选择 • 评估 • ALT 水平 • HBV DNA • HBeAg • 肝纤维化程度 • 肝病分期 • 采用选择标准 (并非每个患者都需要治疗) 诊断 病例 选择 治疗 监测 停药

  6. 治疗病例选择标准 * 对于那些需要治疗的患者，必须至少满足包括HBV DNA在内的两个条件 • Liawet al, APASL. February 16–19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publicationHepatolInt DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]). EASL, J Hepatol 2012; 57: 197-85. Loket al, Hepatology 2009; 50: 661-2 (http://www.aasld.org)

  7. 肝硬化的诊断 Kudoet al, Intervirology 2008; 51 (Suppl 1): 17-26. Ito et al, Radiology 1999; 211: 723-36. Kristin et al, Scan J Gastroenterol2005; 40: 76-82

  8. 瞬时弹性检测 Metavir score All HBV NAFLD/NASH PSC/PBC HCV % >F2 fibrosis 50-82% 58% 49-50.4% 60% 2.5-65% Cut off level 4-7.9 7 6.6-8.7 7.3 4.5-8.7 AUROC 0.74-0.86 0.81 0.86-0.87 0.920 0.72-0.83 Shaheen et al, Am J Gastroenterol 2007; 102: 2589-600. Castera et al J Hepatol2008; 48: 835-47

  9. 磁共振弹性图成像(MRE) 10 正常肝组织弹性值在2.9 (kPa)或以下 8 6 剪切硬度(kPa) 4 传统MRI 没有关于机械特性 的信息 2 MRE 剪切硬度图 被动驱动器 0 活动驱动器 声波60Hz 成像时间: 32s Courtesy of Prof RL Ehman, Mayo Clinic, USA

  10. Normal 10 10 Significant Fibrosis 8 8 Shear Stiffness (kPa) Shear Stiffness (kPa) 6 6 4 4 2 2 0 0 43岁女性肥胖 志愿者 55岁男性慢性乙肝患者 比较MRE, Fibroscan和APRI指数曲线下面积用以评估肝纤维化准确性 Metavir score F1 F2 F3 F4 tech success MRE 0.962 0.994 0.985 0.998 94% 瞬时弹性检测 0.803 0.837 0.906 0.930 84% APRI 0.676 0.709 0.816 0.820 100% Huwart et al, Gastroenterology 2008; 135: 32-40

  11. 慢性乙肝治疗可减少HCC 未治疗 抗病毒治疗 无肝硬化 1.6% 0.5% 肝硬化 16.6% 6.5% 全部 6.4% 2.8% *仅3个未治疗患者的高质量研究和1个随机对照试验，大多数患者有肝硬化 *平均随访期为40个月 Papatheodoridis, J Hepatol 2010

  12. 将来患者的选择

  13. 风险评估指标 Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008. *Model 5; **Coefficients translated into integer scores

  14. 预测10年HCC的绝对风险率 Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.

  15. 100 5-year risk 10-year risk 10 Risk of HCC (%) 1 0.1 0.01 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 Age HCC 风险列线图 Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.

  16. 慢性乙肝风险评估尚未解决的问题 • 仅评估了基因型B and C • 基因型A 和 D 的作用尚不清楚 • 仅限于亚洲人群 • 非亚洲人群未评估 • 开始治疗的风险cut off值未确定 • 何时开始治疗? • 我们能显示治疗后降低HCC风险吗?

  17. 慢性乙肝的治疗 筛查 治疗 • 分为口服核苷（酸）类似物和免疫调节剂 (注射) • 一线治疗 推荐强效、低耐药、有效性 • 二线治疗 仅当一线药物有副作用，或不能获得或短期治疗时 诊断 病例 选择 治疗 监测 停药

  18. 方案 1: 长疗程口服核苷（酸）类似物

  19. HBeAg+初治乙肝患者采用不同抗病毒药物其E抗原血清学转换率的比较*HBeAg+初治乙肝患者采用不同抗病毒药物其E抗原血清学转换率的比较* *目前已知数据比对 –非头对头研究 累积转换率(%) LAM ADV ETV LdT Years 1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006, 6. Lau, NEJM 2006

  20. TDF治疗5年可减轻肝硬化 • 96 名肝硬化患者(Ishak肝纤维化评分 ≥5)进行配对基线和5年后肝穿比较，74% (n=71) 的患者有肝硬化的逆转 (5年Ishak肝纤维化评分<5), and 73% (n= 70) 5年时肝纤维化评分下降 ≥2 分，94名未加用FTC的患者中， 25% (n=24) 的患者没有改变，73% 的患者有肝硬化的逆转； 26% 的患者没有改变。 Marcellin et al, AASLD 2011: 1375 Tenofovir is not approved in all markets for CHB

  21. HBsAg清除率 非头对头研究；来自不同患者人群和试验设计 HBeAg阴性 EntecavirTenofovirPeginterferon HBeAg阳性 NAs长期治疗与长效干扰素素有限疗程比对（1年） 40 40 HBsAg Loss (%) Patients (%) 20 20 12 8 8 6 6 6 4 5 5 3 2 < 1 0 < 1 0 0 NA NA 0 0 1.0 Yr 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs *同时HBV DNA持续阴性. Chang TT et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010; Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455; Buster EH et al. Gastroenterology 2008; 135: 459-467; Gish R et al. Gastroenterology 2007;133: 1437-1444; Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J et al. AASLD 2009. Abstract 483; Janssen HL et al. Lancet 2005; 365:123-129. Lai CL et al. N Engl J Med 2006;354:1011-1020. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455. Marcellin P et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D et al. J Hepatol. 2009; 50: 289-295. Marcellin P et al. AASLD 2009. Abstract 481.

  22. 长期核苷（酸）类似物治疗: 小结 • 使用高基因屏障药物，可以获得超过5年以上持续病毒抑制，HBV DNA持续阴性 • 使用NAs可以获得组织学改善，减缓肝硬化发展 • 终末期肝病的改善 • 减少HCC发生率 • 改善失代偿期肝病

  23. 方案 2: 长效干扰素治疗

  24. Peginterferonalfa for CHB HBeAg (+) disease (%) Week 48 (EOT) Week 72 HBeAg(-) disease (%) †p=0.02; *p=0.006 vs LAM; **p=0.002 vs LAM ***p<0.001 vs LAM Lau et al, N Engl J Med 2005; 352: 2682-95; Marcellin et al, N Engl J Med 2004; 351: 1206-17 Week 72 Week 48 (EOT)

  25. Peginterferonalfa for CHB HBeAg (+) disease (%) Week 48 (EOT) Week 72 pegIFN + LAM not superior to pegIFN alone ^p<0.0001 Janssen et al, Lancet 2005;365:123-29

  26. pegIFN治疗后HBeAg血清学转换率 Wong, Hepatol 2010 pegIFN治疗后HBsAg血清学转换率 Moucari et al, Hepatology 2009; 49: 1151-7 Sonneveld et al, Hepatology 2010; 52: 1251–7

  27. HBeAg+患者延长Peg-IFN疗程研究 31 名使用Peg-IFN治疗48周有部分应答患者 HBV DNA <105 copies/mL 未出现HBeAg血清学转换 分为两组: 延长Peg-IFN治疗24周(延长治疗组) 停药 Jiang et al. data on file.

  28. 72周时延长疗程可获得更好地病毒学应答率 P= 0.14 P= 0.043 P= 0.23 Jiang et al. data on file.

  29. HBeAg阴性慢乙肝患者延长pegIFN治疗 Shen, Guandong GH & Academy of Med Sciences, EASL 2012

  30. 方案 3: 联合治疗

  31. 联合 • 可能的联合方案 • Nucleoside+nucleoside未增加疗效 • Nucleoside+immunomodulator可能的疗效 • Combined immunomodulator临界疗效 • 联合治疗的优点 • 更好的HBV DNA抑制 用路线路可能有用 • 更好的血清学转换未获得 • 降低耐药可证明 • 结论: 目前联合治疗在成本计算上未能证明其优势，可证明的优点是减少耐药发生

  32. PegIFN + NA 联合治疗 1. WursthornKet al. Hepatology2006;44:675-684. ; 2. TakkenbergB, et al. EASL; 2009. p. s8. ; 3. Marcellin P et al. J Hepatol 2010;52:S6 .

  33. 在使用NAs的患者加用PegIFN或者转换成PegIFN? • 在使用ETV患者中加用peginterferonalfa可增加HBsAg减少和HBeAg转阴率 – 来自全球随机试验数据报道 (ARES study): Sonneveld, AASLD 2012 • 新治疗策略: 在HBeAg阳性慢乙肝长期使用ETV患者中使用长效干扰素序贯治疗优化HBeAg血清学转换/HBsAg清除率的多中心临床研究（OSST）: 宁琴Ning, AASLD 2012

  34. OSST 研究设计(N=200, China)(中期分析数据. 宁琴等. 2011 AASLD) PEG IFN alfa180 µg 48W (n=100) • ETV(0.5mg/d 1-3y (n=200) • HBV DNA <103cp/mL • qHBeAg< 100 PEIU/mL ETV （0.5mg Qd） 8W Randomization 1:1 ETV 0.5mg Qd 48W (n=100) 随机，开放标记，多中心临床研究, 疗效评估指标: HBeAg清除率/转换率, HBsAg清除率

  35. 48周时HBsAg清除率和转换率（OSST研究） PEG IFN α-2a(n=53) P < 0.05 ETV (n=49) 13% Patients (%) 6% 0 0 7/53 3/53 WEEK 48

  36. 展 望

  37. Myrcludex B REP 9AC Bay 41-4109 Modified from Chan HLY et al. J of Hepatol 2011

  38. 新的小分子治疗乙肝药物 Adpated from: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm

  39. 结论 • 并非所有的患者需要治疗，要选择那些有疾病进展风险的患者进行治疗 • 风险指标： HBV DNA定量, ALT,和组织学检查评估风险 • 非侵入性检查如Fibroscan和 MRE可能代替肝活检 • 对于HCC高危风险人群的治疗正在进展中，今后的指南可能会包括此类患者 • 治疗方案包括: (1) 长期口服NAs类药物与长期疗效有关 • 改善患者 ALT,持续抑制病毒，提高HBeAg血清学转换 • 肝硬化减轻，减少HCC (2)长效干扰素治疗后，能使少数人逐年提高HBsAg清除率 (3) 目前正在探索干扰素和NAs联合优化治疗方案，以获得更佳疗效

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