BARBITÚRICOS, FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA

1. II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA I CONGRESSO DA ABRACIT BARBITÚRICOS,FENITOÍNA ECARBAMAZEPINA Carlos Fernando Collares Médico do Centro de Controle de Intoxicações de São Paulo carloscollares@gmail.com Vitória, 7 de junho de 2007.

2. BARBITÚRICOS FÓRMULA ESTRUTURAL GENÉRICA R1 e R2 = alquila ou arila R3 = CH3 ou H X = O ou S • Variações estruturais: • S na posição de X (tiobarbitúricos): • ação curta • elevada lipossolubilidade • menor latência para início da ação • maior potência hipnótica • maior degradação • Fenila e etila na posição do C5 – propriedades anticonvulsivantes

3. PRINCIPAIS BARBITÚRICOS

4. FENOBARBITAL Fórmula estrutural pKa = 7,3 T1/2 = 80 – 120 h X = O Vd = 1 L/ Kg LP = 40 – 60%

5. BARBITÚRICOS FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO Principalmente no intestino delgado DISTRIBUIÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 20%)Níveis na circulação fetal ~ plasma materno BIOTRANSFORMAÇÃO Hepática – sistema enzimático microssomalmetabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“) EXCREÇÃO Principalmente renal

6. BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA S. N. C. Doses terapêuticas - potencializam os efeitos do GABA nos canais de CI –Altas doses – ação GABA-mimética S. N . P. Depressão seletiva ganglionar  Excitação nicotínica produzida pelos ésteres da Ch hipotensão SISTEMA RESPIRATÓRIO Deprimem o impulso respiratório e osmecanismos responsáveis pelo ritmo da respiraçãoAfetam pouco os reflexos protetores SISTEMA CARDIOVASCULAR Doses hipnóticas - afetam pouco a FC e a PADoses altas:  contratilidade do miocárdiodepressão musculatura lisa dos vasos SISTEMA DIGESTIVO Diminuem o tônus da musculatura TGIRetardam o esvaziamento GI

7. FENOBARBITAL • DOSE HIPNÓTICA: • Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia) • Crianças: 5 a 8 mg/kg • DOSE LETAL ESTIMADA: • Fenobarbital: 5 a 10 g • DOSE TÓXICA: • Adultos: 18 – 36 mg/kg • Crianças: 10 mg/kg

8. BARBITÚRICOS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS INTOXICAÇÃO LEVE Sonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem incompreensívelalterações visuais subjetivas INTOXICAÇÃO MODERADA Sono profundo ou torporpouca ou nenhuma manifestação espontânea INTOXICAÇÃO GRAVE - COMA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticasfreqüentemente se alteram: miose  midríasereflexo à luz preservado ou pupilas fixas

9. ESCALA DE COMA DE REED GRAU I • Não responde a estímulos verbais • Responde a estímulos dolorosos • Reflexos superficiais e profundos presentes • Respiração adequada (freqüência e amplitude) • Pressão arterial normal e estável GRAU II • Não responde a estímulos dolorosos • Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes • Reflexos profundos presentes • Respiração normal ou lenta com amplitude normal • Pressão arterial normal e estável

10. ESCALA DE COMA DE REED GRAU III • Não responde a estímulos dolorosos • Reflexos superficiais e profundos ausentes • Respiração lenta e amplitude normal • Pressão arterial normal ou diminuída, mas estável GRAU IV • Não responde a estímulos dolorosos • Reflexos superficiais e profundos ausentes • Depressão respiratória - assistência ventilatória • Instabilidade hemodinâmica - suporte • Hipotermia

11. BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO ANÁLISES TOXICOLÓGICAS QUALITATIVAS • Quadros graves – idosos – crianças • Diagnóstico diferencial com outros depressores do SNC QUANTITATIVAS • Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade • 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante • > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT) • 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) • > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadas

12. BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO ANÁLISES BIOQUÍMICAS Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, provas de funções hepática e renal OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES RAIO X de tórax  pneumonia aspirativaRAIO X e CT de crânio  T.C.E.

13. BARBITÚRICOS TRATAMENTO GERAL COMA  Suporte para condições vitais e respiratórias:aspiração de secreções de vias aéreasintubação endotraqueal ventilação mecânica SN correção de desequilíbrios HE / AB HIPOTENSÃO - CHOQUE  Infusão de fluidos cristalóides e aminas vasoativas SN HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas verificar possibilidade de infecção DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica carvão ativado catárticos

14.  • Indicada para fármacos com: • baixa ligação proteica (até 50%)baixo pKa e reabsorção tubular lenta (fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/KG) em pH-U ~ pKa:  excreção PhB em 5 a 10 vezes DOSE INICIAL 1 a 2 mEq/Kg de peso EVem 2 h ou até pH sanguíneo = 7,45 DOSE DE MANUTENÇÃO 1 a 1,5 mEq/Kg de peso diluídos em 1 L de SG 5% + KCl Infundir a 2 a 3 mL/Kg/hcontrolar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/Kg de peso/h epH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h) OUTROS MÉTODOS  Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com CA BARBITÚRICOS TRATAMENTO ESPECÍFICO ALCALINIZAÇÃO DE URINA(bicarbonato de sódio)

15. FENITOÍNA • Fármaco anti-epiléptico de uso oral para a prevenção de crises epilépticas. • Uso endovenoso (EV) para tratamento de estado de mal epiléptico e arritmias (FV e TSV refratárias, intoxicação digitálica). • Aumenta o período refratário de canais de sódio dependentes de voltagem, bloqueia canais de cálcio e estimula a Na/K-ATPase.

16. FENITOÍNA • Preparação EV utiliza propilenoglicol (40%) e etanol (10%) em pH 12 (NaOH). • PPG provoca depressão miocárdica na infusão EV rápida (>40-50 mg/min). • Absorção por via oral é lenta e imprevisível. • Eliminação dose-dependente → cuidado no ajuste de dose e interações. • Dose tóxica (VO) a partir de 20 mg/kg.

17. FENITOÍNA • LEVE: nistagmo, ataxia, disartria, náuseas, vômitos, diplopia, hiperglicemia, agitação e irritabilidade. • GRAVE: letalidade no uso EV; óbitos VO são raros; torpor, coma, depressão respiratória. Convulsões (?). • EV rápido: hipotensão, bradicardia e parada cardíaca. • Atenção em IRA e hipoalbuminemia. • CRÔNICOS: efeitos colaterais estéticos

18. FENITOÍNA • Não há antídoto específico. • Tratamento sintomático e de suporte • Carvão ativado: dose única X múltipla • Lavagem gástrica (?) • Não há indicação de diurese forçada, hemodiálise ou hemoperfusão.

19. CARBAMAZEPINA • Anti-epiléptico oral de estrutura química semelhante aos antidepressivos tricíclicos. • Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio. • Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do SNC.

20. CARBAMAZEPINA DIAGNÓSTICO: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS •  Sinais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses). • Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular.

21. CARBAMAZEPINA • Análises bioquímicas: testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK e CK-MB • Eletrocardiograma: arritmias • Análises toxicológicas: em geral não são necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados. DIAGNÓSTICO: EXAMES COMPLEMENTARES

22. CARBAMAZEPINA • Medidas gerais e de suporte: semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos. • Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte. TRATAMENTO

23. GRATO