HIV-fertőzés kialakulása, működése és az AIDS kezelési lehetőségei

HIV-fertőzés kialakulása, működése és az AIDS kezelési lehetőségei Készítette: Hajdu Csilla

Története • 1980-as években jelent meg • 1982 Szerzett Immunhiányos Tünetegyüttes (Acquired ImmunoDefiency Syndrome) • 1983-84 Robert Gallo, USA; Luc Montagnier, Párizs  retrovírus okozza: HIV • Afrikai zöldmajomról terjedt át emberre - 60-as évektől embereket is fertőzött Afrikában (lefagyasztott vérsavók), majd migrációval terjedt át • Magyarország: 1985 első megbetegedés (vérkészítménnyel), 1986 július 1.-től szűrések

Retroviridae család • Genom: 2 pozitív egyszálú RNS • A reverz transzkriptáz sok hibát ejt, nincs javító mechanizmus  variábilis • Centrális dogma megdől RNS fehérje DNS DNS

HIV szerkezete • 2 pozitív szálú RNS • 2 reverz transzkriptáz • Helikális kapszid • Peplon: kettős lipidmembrán • Peplonban: gp41 és gp120 glikoproteinek

HIV genomja • gag, mely a a vírus belső, strukturális proteinjeit kódolja, nukleokapszid fehérjék; • pol a fontos enzimeket kódolja: a reverz transzkriptázt, a proteázt és integrázt. • env a burokproteineket kódolja • P – „packaging” szekvencia

HIV-fertőzés kialakulása • Adszorpció – lipid réteg,sejthártyához tapadó, emésztő fehérjék (1) • Penetráció – gazdasejtbe behatolás (1) • Dekapszidáció – külső burok elvesztése, nukleinsav kiszabadul (2) • Sötét fázis • reverz transzkripció (2) • gazdasejt genomjába beépülés  provírus, lappangási idő (3) ilyenkor is fertőz! • replikáció, fehérjeszintézis • Érés - komplett vírus összeáll • Kiszabadulás – lefűződés (4)

A HIV vírus működésével, a betegség kialakulásával és lefolyásával kapcsolatos elméletek és diagnosztikai problémák

CD4+ sejtek fogyatkozása A CD4+ immunsejtek számának csökkenése vezet tulajdonképpen az immunhiányos állapothoz, ezt diagnosztizálják a betegség megállapításakor. • Legfontosabb célsejt, a vírus ezeket pusztítja – citopátiás hatás probléma: több tízezer sejtre jut egy fertőzött,mégis teljes sejtállomány vesztést okoz 2. Önmagában a vírus nem okoz gondot, csak a vírus ellen irányuló immunválasz: fertőzött T-sejteket pusztítják a HIV ellen kialakuló citotoxikus T-sejtek probléma:jó lenne olyan fertőzött, akiben nem alakul ki immunválasz 3. Programozott apoptózis, immunrendszer krónikus aktivációja

CD4+ sejtek fogyatkozása 4.Utánpótlási vonalak – T-sejtek érési és képződési folyamataiba avatkozik be, majd tönkreteszi a képző szerveket (csecsemőmirigy, csontvelő, nyirokcsomók) 5.Molekuláris mimikri – a HIV külső burkának gp120 fehérjéje analóg az MHC-II molekulával, így a HIV ellen termelt antitestet CD4+ T-sejtként érzékeli 6.Humorális immunválasz kialakulása - follikuláris dentrikus sejtekhez kapcsolódik a vírus-antitest komplex, hogy az éppen érő immunsejtek „megtanulhassanak” ellene védekezni  a vírusrészecskék ekkor újra fertőznek

A vírus trükkjei • Felismerés nehézkes az immunsejteknek - gyors mutáció – reverz transzkriptáz hibája miatt – az immunsejtek sokféle sejtet kell keresniük (diverzitási küszöbelmélet), ez a mutáció korlátozott, viszont a hatékonyabbak elszaporodhatnak (evolúció) • Rejtőzködés – idegrendszer egyes sejtjeiben,megfertőzött, aktivált sejt nyugvó állapotba kerül, megfelelő időpontban előbukkan, ezalatt a fertőzésben és a szaporodásban nem vesz részt, „tartalékként” funkcionál

Terápiás lehetőségek - NRTI • NRTI – nukleotid analóg reverz transzkriptáz • Pl.: AZT – 3’ – azido-3’ deoxitimidin • gamma-polimerázt is gátolja, mely a mitokondriális DNS replikációjában fontos, itt a légzési lánc fehérjéinek kódja  anyagcserezavarok ( zsír felhalmozása) • Alkalmazás: folyamatosan, kis koncentrációban, mtDNS-ek megfelelő szintje esetében • Lényeges különbség van az egyes gyártók által forgalmazott gyógyszerek gamma-polimeráz kötődése között • timidin-kináz 2 enzim – megakadályozza a foszforilációt, így az NRTI nem gátolja a gamma-polimerázt, csak rossz mtDNS-t készít egyes sejt típusoknál, személyeknél lehet nem okoz gondot

Terápiás lehetőségek - NNRTI • NNRTI – nem nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhidítor • Cél itt is a reverz transzkriptáz gátlása • Nem kompetitív módon hat  a nukleotid és az enzim közvetlen közeléhez köt  lassítja az enzim működését ( E+S+I  ESI lsd.: BIM) • Rezisztencia gyorsan kialakul  rövid idejű,szakaszos alkalmazás • NRTI-vel kombinálva hatékony

Terápiás lehetőségek - PI • Proteáz inhibítor • gag-pol fehérjét funkcionális darabokra szedi, ha ezt kiiktatjuk a fertőzés nem jön létre • UDP-glucuronosyltranszferáz –t is gátolja  megnövekszik a bilirubin-szint • Legtöbb mellékhatás, de ezidáig a leghatékonyabb

Terápiás lehetőségek – egyéb inhibítorok Elvileg a fertőzés, a vírus szaporodásának minden lépése gátolható T-20 • Gp41 intermedierhez kötődik, megakadályozza a CD4+ sejthez kötődést • Hátrány: granulocitákhoz is kötődik  immunhiányos állapot sajnos fokozódik • Gyorsan kialakul a rezisztencia, a vírus genomjának gyors változása miatt

Forrás • http://www.hivmedicine.com/

HIV-fertőzés kialakulása, működése és az AIDS kezelési lehetőségei