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El laboratorio en el tratamiento de Hepatitis C con Inhibidores de Proteasa

El laboratorio en el tratamiento de Hepatitis C con Inhibidores de Proteasa. Patrones de Respuesta Virológica. 7. Respuesta nula. 6. 5. Respuesta parcial. 4. HCV RNA (log 10 IU/mL) [1]. 3. Recaída. 40% de probab . de SVR con pegIFN /RBV [2 ]. 2. 1. No detectable. RVR.

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  1. El laboratorio en el tratamiento de Hepatitis C con Inhibidores de Proteasa

  2. Patrones de Respuesta Virológica 7 Respuesta nula 6 5 Respuesta parcial 4 HCV RNA (log10 IU/mL)[1] 3 Recaída 40% de probab. de SVR con pegIFN/RBV[2] 2 1 No detectable RVR EVR EOT SVR 0 -8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Semanasdespués del comienzo de la Terapia 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

  3. La adición de TVR o BOC a PegIFN/RBV mejora la SVR en Pacientes con Genotipo 1 Los inhibidores de la serinoproteasa 3/4A del HCV (NS3/4A) BOC y TVR fueronaprobadospor la FDA, Mayo 2011[1,2] Se indican en combinación con pegIFN/RBV para el tratamiento de pacientes con genotipo 1 del HCV sin tratamientoprevio o con falla al ttoprevio. 100 PegIFN + RBV 69-83 BOC/TVR + pegIFN + RBV 80 63-75 40-59 60 SVR (%) 38-44 29-38 40 24-29 20 7-15 5 0 “Naïve”[3,4] Con recaída[5,6] Rta parcial[5,6] Rta nula[6,7] • Pacientes 1.Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364. 4. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364 6. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364. 7. Vierling J, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

  4. *El Lab es esencial para el manejo exitoso de los Inhibidores de Proteasa (IPs) en el TTo de Hep C -El nivel de HCV RNA esimportantedurante el TTO paradeterminar la : Eligibilidadparaterapiaacortada (terapiaguiadaporrespuesta) (RGT) Suspensión de terapiadebido a inutilidad (“futility”) Minimiza el riesgo de resistencia y eventosadversosinnecesarios Valoración – estimación de la respuesta al final de TTO (EOT) Valoración - estimación de la respuestavirológicasostenida (SVR) - Pruebasgenéticasadicionalesquecontribuyen a predecir la respuesta al TTO.

  5. *Aspectos Claves en el uso de ensayos para HCV RNA en la era de los IPs. Los prospectos de BOC y TVR especifican diferentes puntos clave en el tiempo para el monitoreo del HCV RNA. Los ensayos disponibles para HCV RNA en la práctica tienen diferentes rangos de cuantificación. Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar RGT vs SVR. Se usan diferentes niveles de HCV RNA para determinar la suspensión del TTO con BOC vs TVR.

  6. Ensayos HCV RNA : LLOD es distinto de LLOQ LLOQ El nivel más bajo de HCV RNA dentro del rango linear del ensayo. Nivel de HCV RNA que puede ser no solo detectado sino también exactamente cuantificado LLOD El nivel más bajo de HCV RNA que puede ser detectado con 95% de probabilidad para determinar presencia o ausencia. Los ensayos cuantitativos disponibles comercialmente pueden tener diferentes niveles de LLOQ y LLOD.

  7. Niveles de HCV RNA & Relación con LLOD y LLOQ Tratamiento 1000000 Detectable /Cuantificable 100000 10000 1000 100 LLOQLLOD Detectable / no cuantificable 10 Título del RNA Viral No cuantificable± detectable 1 Gol de la terapia Anti HCV 0.1 No detectable 0.01 SVR 0.001 Tiempo Adaptadode Naeger LK y col. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hep Therapy 2011. Abstract R-8.

  8. Ensayoscualitativos HCV RNA aprobpor FDA ( … y ANMAT?) • En Todos se informa HCV RNA como : detectable / no detectable Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374.

  9. Ensayos Cuantitativos para HCV RNA *Notar que pueden tener diferentes o idénticos niveles de LLOQ and LLOD # Ensayos deregistro Fase III para ambos BOC y TVR usaron COBAS TaqMan HCV Test v2.0 con High Pure System (1.3% tasa de falso-positivo )[2] • Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374. 2. Naeger LK, et al. • Intl Workshop on Clin Pharmacology of Hep Therapy 2011. Abstr R-8.

  10. Tasa de SVR según niveles de HCV RNA para BOC y TVR IndetectableDetectable/debajo LLOQSobre LLOQ (> 25 IU/mL) BOC / P+R RGT T12/P+R 100 100 80 80 60 60 SVR (%) SVR (%) 40 40 20 20 0 0 8 4 6 10 12 16 20 4 8 10 12 16 20 Semanas de Tratamiento Semanas de Tratamiento Menor % SVR si el HCV RNA no es indetectable en los tiempos claves del Tto. Naeger LK, y coll. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

  11. Valor Predictivo del HCV RNA Basal para lograr SVR < 800,000 IU/mL ≤ 800,000 IU/mL 100 100 ≥ 800,000 IU/mL > 800,000 IU/mL 85 78 76 74 75 75 63 61 50 50 SVR (%) SVR (%) 25 25 64/82 207/281 45/53 197/313 41/54 192/314 n/N = n/N = 0 0 BOC/PR48 T12PR arm BOC/PR RGT ADVANCE (TVR)[1] SPRINT-2 (BOC)[2] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

  12. Pacientes con respuesta temprana y extendida pueden lograr altas tasas de SVR con Tto acortado. Terapiaguiadaporrespuesta RGT : pacientesquelogranrespuestavirológicaóptima a tiempotempranopuedenrecibirTtoabreviado sin reducirsu chance de alcanzar SVR Pacienteseligiblespara RGT Boceprevir :pacientesno cirróticos, naive, previamente con recaída, y previamenterespondedoresparciales[1,2] Criterio RGT : debenlograr HCV RNA indetectable a semana 8 (ie, sem 4 de triple terapia) y mantenerla a semana 24 Telaprevir :pacientes no cirróticos, naive y previamenterecaída*[2,3] Criterio RGT : debenlograr HCV RNA indetectable a semana 4 de triple terapia y mantenerlo a semana 12 * Las guías AASLD establece que la RGT puede ser considereda con TVR en previamente respondedores parciales. • Boceprevir [inserto]. Mayo 2011. • Ghany MG, y col. Hepatology. 2011;54:1433. • Telaprevir [inserto] Mayo 2011.

  13. Criterios de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Pacientes Tx-Naive • Indicadoparatodos los pacientes no cirróticosnaïve de tratamiento HCV RNA No detectable No detectable < 100 IU/mL PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV Respuesta temprana parar Sem 28; f/u 24 sem 0 8 24 4 12 28 36 48 HCV RNA Detectable No detectable Respuesta lenta extender triple therapia a Sem36; PR a sem48; f/u 24 sem < 100 IU/mL PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV PegIFN + RBV 0 4 12 28 36 48 8 24 Boceprevir [inserto]. Mayo 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  14. Criterio de RGT con BOC + PegIFN/RBV en Pacientes con Tto previo HCV RNA No detectable No detectable < 100 IU/mL Respuesta temprana detener a sem 36; f/u 24 sem PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV 0 8 24 4 12 28 36 48 HCV RNA Detectable No detectable < 100 IU/mL Respuesta lentaPR h/ sem48; f/u 24 sem PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV PegIFN + RBV 0 4 12 28 36 48 8 24 • Indicado para no cirróticos previamente c/recaída o respondedores parciales Boceprevir [nsert]o. Mayo 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  15. Criterio de RGT con TVR + PegIFN / RBV en Pacientes Tto-Naive HCV RNA No detectable No detectable No detectable TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV eRVR hasta Sem24, f/u 24 sem 0 4 12 24 48 HCV RNA No detectable ó detectable (≤ 1000 IU/mL) Detectable (≤ 1000 IU/mL) No eRVRextender pegIFN + RBV a Sem 48; f/u 24 sem TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 0 4 12 24 48 • Indicadoparatodos los pacientes no cirróticosNaïve de tto. No detectable Telaprevir [inserto]. Mayo 2011. Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  16. Paradigma de RGT con TVR + PegIFN/RBV en Pacientes con Tto previo HCV RNA No detectable No detectable No detectable TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV eRVRhasta Sem 24, f/u 24 sem 0 4 12 24 48 HCV RNA Detectable (≤ 1000 IU/mL) No detectable/detectable (≤ 1000 IU/mL) No eRVRextender pegIFN + RBV a Sem 48; f/u 24 sem TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 0 4 12 24 48 • Igual a naives; indicado para no cirróticos con recaída previa[1]* No detectable *Guías de AASLD: RGT “puede ser considerada” en prev respond parc[2] pero el inserto recomienda 48 sem de tto[1] 1. Telaprevir [inserto]. Mayo 2011. 2. Ghany MG y col Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  17. Características del ensayo HCV RNA para RGT con BOC o TVR Debe usarse un ensayo cuantitativo con un LLOQ ≤ 25 IU/mL y un LLOD de aproximadamente 10-15 IU/mL “Un resultado HCV RNA detectable confirmado por debajo del limite de cuantificación no debe ser considerado equivalente a un resultado HCV RNA indetectable ” 1000000 Detectable/Cuantificable 100000 10000 1000 100 LLOQLOD Detectable/no cuantificafle 10 Niveles de RNA No cuantificable± detectable 1 Goal of anti-HCV therapy No detectable 0.1 SVR 0.01 0.001 Boceprevir [ inserto]. Mayo 2011. Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.

  18. Valor predictivo de la respuesta a la fase de 4 semanas de “lead in“ con pegIFN / RBV (P+R) Un descenso ≥ 1 log10vs< 1 log10en el nivel de HCV RNA luego de la fase de 4-semanas de lead-in con P+R predice fuertemente SVR en pacientes que esten recibiendo terapia basada con BOC Pacientes “naïve” [1] OR: 9.0; P < .001 Pacientes con Tratamiento - previo[2] OR: 5.2; P < .001 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 484.

  19. * Pacientes naive y con tratamiento previo Reglas de suspensión para Boceprevir (BOC). puntos clave en el tiempo : semanas 12 y 24 Resouesta temprana*; Sem 28 or 36; f/u 24 wks PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV F/u 24 wks 0 4 12 28 36 48 8 24 Wks Discontinuar el tto si el HCV RNA es detectable Discontinuar el tto si HCV RNA es≥ 100 IU/mL Usar ensayos con LLOD de 10-15 IU/mL para deteminar si es “No detectable” en Sem 24 Usar ensayos cuantitativos para determinar si el HCV RNA < ó ≥ 100 IU/mL en Sem 12 *HCV RNA no detectable en Sem 8 and 24 de tto (Sem 4 de triple terapia). Boceprevir [inserto]. Mayo 2011.

  20. Reglas de suspensión para Telaprevir (TVR). Puntos clave en el tiempo : semanas 4, 12 y 24 * Pacientes naive y con tratamiento previo eRVR*; hasta sem 24; f/u 24 wks TVR + PegIFN +RBV PegIFN + RBV No eRVR; PegIFN + RBV F/u 24 wks 0 4 12 24 48 Semanas Discontinuar todo tratamiento si HCV RNA > 1000 IU/mL Discontinuar todo tratamiento si HCV RNA es detectable Usar un ensayo con LLOD de 10-15 IU/mL para determinar si es “No detectable” en Sem 24 Usar ensayos cuantitativos para determinar si el HCV RNA ≤ or > 1000 IU/mL en semanas 4 y 12 Discontinuar todo tratamiento si HCV RNA > 1000 IU/mL * HCV RNA no detectable en Sem 4 y 12 de triple terapia. Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.

  21. Respuesta EOT definida como [1,2] HCV RNA No detectable al final del Tto (EOT) *Usando un ensayo con una sensibilidad de 10-15 IU/mL[1,2] ValoresDetectables aunque < LLOQ durante el Tto predicen tasas reducidas de SVR[3] Niveles de HCV RNA para la Respuesta al final de TTO (EOT) con BOC o TVR 1. Boceprevir [ inserto]. Mayo2011. 2. Telaprevir [ insert]. Mayo 2011. 3. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

  22. Uso de HCV RNA para evaluar SVR en Terapias con BOC o TVR *SVR a pegIFN/RBV previamente definida como : - Ausencia de HCV RNA detectable en suero usando ensayos con una sensibilidad de al menos 50 IU/mL 6 meses después de EOT[1] *SVR definida por FDA en los insertos de BOC y TVR como : -HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses después de EOT[2-3] • Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S120. • Boceprevir [ inserto]. Mayo 2011. • Telaprevir [ inserto]. Mayo 2011.

  23. Resumen : Uso de ensayos de HCV RNA en el Manejo de Pacientes en Tto con BOC o TVR *Debe usarse un ensayo cuantitativo con un LLOQ de ≤ 25 IU/mL y un LLOD de aprox. 10-15 IU/mL *HCV RNA < LLOQ NO es IGUAL a HCV RNA indetectable. Se requiere HCV RNA no detectable para los criterios de RGT HCV RNA < LLOQ es apropiado para evaluar SVR Leer cuidadosamente el reporte del ensayo HCV RNA para asegurar que el HCV RNA fue no detectable antes de discontinuar la terapia

  24. El Genotipo IL28B es el Predictor basal más potente de SVR con PegIFN/RBV Odds Ratio (95% CI) P < .0001 Fasting Serum Glucose < 5.6 mmol/L Hispanic vs Black P = .004 Metavir F0-2 P < .0001 White vs Black P < .0001 HCV RNA ≤ 600,000 IU/mL P < .0001 CC vs Non-CC P < .0001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Thompson AJ, et al. Gastroenterol. 2010;139:120-129.

  25. El Genotipo IL28B también predice la probabilidad de alcanzar SVR con BOC o TVR SPRINT-2: BOC + PR48[1] ADVANCE*: T12PR[2] 100 100 90 SVR (%) SVR (%) 80 80 73 80 71 71 59 60 60 40 40 20 20 n/N = n/N = 44/55 82/115 26/44 45/50 48/68 16/22 0 0 CC CT TT CC CT TT *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

  26. El Genotipo IL28B predice la probabilidad de terapia acortada con BOC o TVR SPRINT-2: BOC + PR[1] ADVANCE*: T12PR[2] 100 100 89 Eligibility for Shortened Therapy (%) Eligibility for Shortened Therapy (%) 78 80 80 57 60 60 52 45 40 40 20 20 n/N = n/N = 118/132 158/304 39/50 39/68 10/22 0 0 CC CT TT CC CT/TT *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

  27. Cuándo considerar hacer Genotipo IL28B ? • La determinación de genotipo IL28B puede ser considerada antes de la terapia si se desea mas información acerca de la probabilidad de respuesta o duración de tto[1] • Hay ensayos disponibles comercialmente. • Si el paciente tiene genotipo favorable CC • La probabilidad de SVR es alta con pegIFN/RBV solo, además la triple terapia podria ser mas corta y en un estudio con TVR, se obtuvieron mayores tasas de SVR[2] • Si el paciente tiene genotipo desfavorable CT/TT La probabilidad de SVR es mayor con triple terapia que con pegIFN/RBV[2,3] • El valor del genotipo IL28B es limitado en pacientes previamente tratados • La mayoría tiene genotipos desfavorable TT or CT 1.Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433 2.Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstr 1369. 3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

  28. Genotipos y Subtipos de HCV *HCV clasificado en 6 genotipos mayores (1-6)[1] *Genotipo 1 (subtipos a y b) mas común en USA (~ 75%)[2] Subtipo 1a mas común que subtipo 1b *Argentina ??? *Se recomienda determinar genotipo para el apropiado manejo clinico y predicción de la probabilidad de respuesta[3] Actualmente no hay recomendaciones con respecto a subtipificar el genotipo de HCV x AASLD (si x AAEEH) 1.Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42:962-973. 2. Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13:223-235. 3. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

  29. Mayores tasas de SVR con TVR en Pacientes con HCV Genotipo 1b vs 1a 100 Genotipo 1a 88 84 Genotipo 1b 79 80 71 68 60 47 SVR (%) 37 40 27 20 0 Tx Naive[1]T12/PR48 Con recaída*[2] Respondedores parciales*[2] Respondedores nulos*[2] Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *Pool de ramas de TVR.

  30. Mayores tasas de SVR con BOC en Pacientes con HCV Genotipo 1b vs 1a 100 Genotipo 1a Genotipo 1b 73 70 80 65 66 63 61 59 60 50 SVR (%) 40 20 0 BOC RGT BOC/PR48 BOC RGT BOC/PR48 Naive de trartamiento[1] Tratamiento previo[2] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

  31. Ensayos para Genotipificar HCV disponibles comercialmente. • La asignación incorrecta de genotipos es rara (< 3%) Ghany MG, et al. Hepatology. 2009; 49:1335-1374.

  32. Variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente [1] -Presentes en 5% a 7% de las muestras de pacientes antes de Tto [2,3] -Aparentemente no hay impacto sobre la probabilidad de SVR -Están seleccionadas / enriquecidas en pac. que fallan terapia con IPs Luego de la falla al Tto, las variantes asociadas a resistencia declinan en el tiempo después de quitar el PI pero pueden permanecer detectables por más de 2.5 años [4,5] La barrera genética a la resistencia (número de mutaciones requeridas para superar la actividad virológica del Tto) es más baja en genotipo 1a vs 1b en Ttos con BOC / TVR El estricto cumplimiento de las reglas de suspensión, asegurando la adherencia del paciente y la tolerabilidad del regimen son esenciales para evitar la resistencia. Resistencia en HCV con TVR / BOC 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Boceprevir [package insert]. May 2011. 4. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 5. Sullivan JC, et al. EASL 2011. Abstract 8.

  33. Pruebas de Resistencia para HCV Hay Pruebas de resistencia -disponibles comercialmente- para mutaciones de HCV NS3/4. -Proveen secuencia genética para las proteínas no estructurales NS3 y NS4A de genotipos 1a y 1b El rol las pruebas de resistencia antes del Tto resta ser definido. -No hay recomendaciones de realizar pruebas de resistencia para pacientes que fallan la terapia.

  34. Resumen : Uso de ensayos de Genotipo y Resistencia con BOC / TVR Determinación de genotipo IL28B. -Puede ser considerado antes de la terapia si se desea tener mas información acerca de la probabilidad de respuesta o duración del Tto.[1] Determinación de subtipo del genotipo de HCV. Actualmente no recomendado antes del Tto x AASLD y si por la AAEEH. Podría informarse a pacientes con genotipo 1b que la posibilidad de SVR es ligeramente mayor que si fueran 1a Determinación de resistencia HCV Actualmente No recomendado : ni basal ni luego de la falla al tratamiento. 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

  35. SERVICIO HEPATITIS Y GASTROENTERITIS DEPARTAMENTO VIROLOGIA LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS (INEI) ADMINISTRACION NACIONAL DE LABORATORIOS E INSTITUTOS DE SALUD (ANLIS) “Dr. Carlos Gregorio Malbrán” www.anlis.gov.ar/INEI/virolog/hepatitis

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