HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arte Lodi, 22 ottobre 2005

1. HPV e cervico-carcinoma: Stato dell’arteLodi, 22 ottobre 2005 Quale prevenzione oggi per il tumore del collo dell’utero? Massimo Luerti U.O. Ostetricia Ginecologia 1

2. DEFINIZIONE DI SCREENING “L’esame di una popolazione asintomatica per selezionare i casi con alta probabilità di sviluppare o avere la malattia oggetto di screening” (Morrison, 1985) “L’esame di una popolazione asintomatica che consenta la identificazione del più iniziale stadio di sviluppo biologico e/o clinico del tumore in esame” (Burgarth, 1994)

3. SCREENING:REQUISITI STANDARD • “agevole” per l’utenza • ben tollerato • bassi costi • eseguito su tutta la popolazione asintomatica

4. STRUMENTI DISPONIBILI • PAP test tradizionale • PAP test “a strato sottile” • HPV test

5. QUESTIONI APERTE • PAP test tradizionale o a strato sottile • A quale età eseguire HPV test • In associazione o in sostituzione al PAP test • Costi • Reflex test • Gestione ASCUS

6. SENSIBILITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST • Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

7. VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST • Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

8. SPECIFICITÀ: CONFRONTO TRA SCREENING DELL’HPV E PAP TEST • Lorincz, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:959-968.

9. FREQUENCIES OF TRUE POSITIVE, TRUE NEGATIVE, FALSE POSITIVE ANDFALSE NEGATIVE FOR HPV AND CYTO TESTS (FOR HSIL DETECTION) WHERE HPV AND CYTO REPRESENT ADJUSTED VALUES.G Bigras, F de Marval. British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581 Test frequencies to detect CIN2/3 (HSIL) with related sensitivity andspecificity adjusted with verification bias Result HPV CYTOSensitivity and specificity todetect HSIL True positive 10061.0 Sensitivity CYTO 58.7% True negative 12695.9 13306.1 Specificity CYTO 96.9% False positive 1042.2 432.0 Sensitivity HPV 97.0% False negative 3.1 42.9 Specificity HPV 92.4% 95% confidence interval: sensitivity HPV¼[91.8 – 99.4%], sensitivity CYTO¼[48.6 – 68.2%], specificity HPV¼[91.9 – 92.9%] and specificity CYTO¼[96.6 – 97.2%].

10. Higher sensitivity for HPV than liquid-basedcytology • Clearcut correlation between theprobability for a Pap test to be positive and the associated HPVviral load was found • Rare HSIL are not detected by HC2, these cases beingpresumably related to HPV types that are not detected by thecocktail of probes used in HC2 • The combination of Pap and HPVtesting identifies all of the women harbouring HSIL that can bedetected by the best colposcopic methods currently available, andthereby permits investigators and clinicians to focus their effortson the population at risk, while reassuring the majority of womenwho are negative on both tests G Bigras and F de Marval British Journal of Cancer (2005) 93, 575 – 581

11. PE Castle, S Wacholder, ME Sherman, AT Lorincz, AG Glass, DR Scott, BB Rush, F Demuth, M SchiffmanCancer (2002) 95, 2145-2151 Circa una donna su sei con un test hc2 positivo svilupperà un’anormalità citologica rilevabile entro i 5 anni successivi.

12. VANTAGGI DELL’ HPV TEST RISPETTO AL PAP TEST COME STRUMENTO DI SCREENING PRIMARIO • sensibilità pari o superiore • capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro • minori competenze tecniche richieste • possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

13. JJ Kim, TC Wright, SJ Goldie. JAMA (2002) 287(18), 2382-2390 Per le donne con un risultato ASCUS allo screening biennale mediante esame citologico tradizionale o in fase liquida, il reflex test del DNA dell’HPV è meno costoso di un test dell’HPV ritardato, della ripetizione dell’esame citologico o della colposcopia immediata. Un programma di screening biennale che utilizzi un esame citologico in fase liquida e un test riflesso dell’HPV risulta inoltre più efficace e meno costoso dell’esame citologico annuale tradizionale con la ripetizione dell’esame citologico o la colposcopia.

14. LINEE GUIDA DI CONSENSO DELL’ASCCP1 • Il reflex test per i tipi di HPV ad alto rischio è la strategia d’elezione per la gestione del Pap test anormale bordeline. • Wright T, et al. JAMA, 2002;287:2120-2129.

15. ASCUS CYTOLOGY HPV test +High-Risk -High-Risk HPV HPV Colposcopy Repeat cervical cytology in 4-6 months

16. RACCOMANDAZIONI DELL’ACOG “L’impiego combinato di un esame citologico della cervice uterina e dello screening del DNA dell’HPV è adatto per le donne dai 30 anni in poi..” ACOG Practice Bulletin, Number 45, August 2003. Replaces Committee Opinion Number 152, March 1995.

17. 30 30 25 HPV (HC2) 25 20 20 15 HPV Prevalence (%) Cancer incidence per 100,000 15 Cancer 10 10 5 5 0 0 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 19 24 29 34 39 44 49 54 59 65 PERCHÉ SOTTOPORRE AL TEST DELL’HPV SOLO LE DONNE DAI 30 ANNI IN POI? • Le donne di età <30 anni presentano una maggior prevalenza di infezioni da HPV e più infezioni transitorie.1 • La prevalenza dell’HPV diminuisce nelle donne a partire dal 30° anno di età.2,3 • L’incidenza del cancro del collo dell’utero aumenta nelle donne a partire dal 30° anno di età.2,3 Age (Years) 1)Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362., 2)Melkert PW, et al. Int J Cancer, 1993;53:919-923. 3)NCI SEER Data, 1990-1994.

18. CARTA INTERNAZIONALE DI EUROGIN • “L’età ideale per iniziare lo screening con l’esame citologico associato al test dell’HPV sono i 30 anni. • Sottoporre a test le donne di età > 30 anni per gli HPV ad alto rischio è un metodo più efficace come screening primario rispetto all’esame citologico della cervice uterina attualmente praticato. • Le donne positive all’HPV, ma con referto citologico normale, non devono essere sottoposte immediatamente a colposcopia salvo in presenza di altre valide indicazioni cliniche. La risposta clinica più adatta consiste nel ritestarle dopo 1 anno per verificare la persistenza dell’HPV. Conclusions: Cervical Cancer Control, Priorities and New Directions. International Charter. European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. April 2003

19. LINEE GUIDA DELL’ACS1 • “Il test del DNA dell'HPV presenta una maggior sensibilità rispetto all'esame citologico nel rilevare lesioni clinicamente rilevanti” e “l'elevato valore predittivo negativo derivante dallo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV DNA potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi”. • Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362..

20. Poiché le donne con risultati negativi ad entrambi i test corrono un rischio molto basso, l’impiego del test dell’HPV consentirebbe di prolungare, in sicurezza e con un miglior rapporto costo-beneficio, l’intervallo di screening a cinque anni.(J-P Bory1, J Cucherousset, M Lorenzato, R Gabriel, C Quereux, P Birembaut, C Clavel, Int. J. Cancer (2002) 102,519–525)

21. CONCLUSIONI • L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% • L’impiego del HPV test in un programma di screening del cancro del collo dell’utero fornisce ai medici e alle donne una maggior garanzia che i risultati negativi siano precisi • Le donne negative al HPV test possono essere rassicurate dicendo loro che corrono un rischio molto basso di sviluppare il cancro del collo dell’utero • Lo screening concomitante con esame citologico e test del DNA dell'HPV potrebbe consentire di allungare in sicurezza gli intervalli di screening, riducendo in questo modo i costi.

22. GRAZIE PER L’ATTENZIONE

23. JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18), 2372-2381 COSTI • Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di 76.183 $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). • Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. • Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno.

24. CARCINOMA CERVICE UTERINACLASSICI FATTORI DI RISCHIO • Inizio precoce dell’attività sessuale • Partner sessuali multipli • Multiparitàstato socio-economico e scarsa igiene sessuale • Partner a rischio • Fattori immunologici • Fumo di sigaretta

25. PERCHÉ EFFETTUARE IL TEST DELL’HPV? • Perché aiuta a chiarire referti citologici ambigui ed identifica infezioni persistenti in donne di età superiore ai 30 anni.1 • Perché è più sensibile nel determinare il rischio di malattia rispetto al solo Pap test.2 • Manos MM, et al. JAMA. 1999;281:1605-1610. • Petry KU, et al. BJC.(2003) . 88 (10),1570-1577.

26. Repeat cytology has several disadvantages over immediate HPV testing: The second repeat Pap is likely to be abnormal in 30% of the women normal on the first repeat. • The HPV test taken directly from the liquid-based Pap medium on all ASCUS Paps immediately identifies 96% of the women at-risk for having CIN3 or cancer, whereas repeat optimized liquid-based Pap set at six-month intervals would detect only 85% of these women and not until six months later, and risk loss-to-follow-up. Repeat conventional Pap would be likely to detect even less high-grade disease at first (70-75%) and second (91-94%) repeat. • It would appear that the repeat Pap triage arm would be the most expensive, as over 70% would eventually have colposcopy, with the additional expense of a repeat Pap and office visit for 100% and a second repeat Pap and office visit for another 42%.

28. CONCLUSIONI • HPV è presente virtualmente in tutti i CCI • L’infezione da HPV è comune ma di norma transitoria • L’intervallo tra CIN2/3 e CCI è di molti anni nelle donne immunocompetenti • L’associazione HPV DNA + PAP test è sensibilissima per CIN3+ e il valore predittivo negativo della combinazione è del 100% • HPV DNA test predice lo sviluppo di CIN2/3+

33. I PRINCIPALI TIPI DI HPV GENITALE E NON GENITALE NELLA PATOLOGIA BENIGNA E MALIGNA Manifestazione Tipi di HPV Comuni Meno comuni Verruca cutaneaVerruca plantare Verruca comune Condilomi piani 1 2,27 3,10 2,4,631,4,7,26,28,29,57,60,65 2,26,27,28,29,41,49 Lesioni anogenitaliCondIlomi acuminatiCIN, VIN, VAIN, PIN, PAIN 6,1116,18,31 2,16,30,40,41,42,44,45,54,55,616,11,30,34,35,39,40,42-45,51,52, 56-59,61,62,64,66,67,69 Cancro cervicale Altri cancri anogenitali Cancro laringeo Cancro orale Papillomi sublinguali 16,18,31,45 6,16,186,1116,18 3,6,57 16 6,10,11,26,33,35,39,51,52,55,56,58,59,66,6811,31,3316,18,35

34. LINEE GUIDA DELL’ACS1 • Fatta una raccomandazione preliminare (soggetta all’approvazione da parte dell’FDA, ora ottenuta) del test dell’HPV in combinazione con un Pap test per lo screening primario di donne dai 30 anni in poi. • Definito quando iniziare lo screening del cancro del collo dell’utero, quando sospenderlo, lo screening dopo un’isterectomia e l’intervallo di screening. • Saslow, D. et al. CANCER. 52(6) 342-362.

35. Prelievo dei campioni IITest dell’HPV da campioni per citologia in fase liquida • Per aumentare la flessibilità i campioni si possono anche prelevare con mezzi per citologia in fase liquida, compresi i test ThinPrep® Pap Test™ e SurePath™. • Dopo aver eseguito l’esame citologico in fase liquida i campioni vengono processati prima di eseguire il test dell’HPV hc2.    • Le donne di età inferiore ai 30 anni  possono essere sottoposte automaticamente al test dell’HPV  se il risultato dell’esame citologico è anormale. 

36. The Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia Following infection with HPV, one of three clinical pathways may subsequently occur. Most infections must either remain permanently latent or only transiently produce cytologic changes missed by infrequent screening. Other women will develop HPV-associated cervical or vaginal disease, detectable by cytologic changes diagnostic of HPV infection, including koilocytotic atypia, or may shed cells that demonstrate only some, but not all, of the features of an HPV infection (e.g., atypical squamous cells of undetermined significance or ASCUS) [Fig. 8]. Approximately 60% of women with only minor atypia or CIN 1 have lesions that will spontaneously regress and another 20-30% will persist unchanged. Those 10% who develop high-grade CIN during follow-up remain persistently HPV DNA positive, whereas intermittently HPV-positive women do not appear to be at risk for progression of disease. The most comprehensive review of the literature on progression, regression, and persistence rates for cervical disease come from a compilation of all studies on the natural history of CIN from 1952-1992. For low-grade lesions, the average rate of regression in all studies combined was 57% and 32% persisted. Progression to CIN 3 occurred in 11% and progression to invasion in 1%.

37. TASSO DI ACQUISIZIONE DELL’INFEZIONE DA HPV IN DONNE DALL’INIZIO DELL’ATTIVITA’ SESSUALE 24 mesi 56 mesi Danimarca 35,4% - USA 40% 70%

38. HPV:PRINCIPI CHIAVE • Il cancro del collo dell’utero si può prevenire. • l’HPV è molto comune. La maggior parte delle donne lo contraggono quando diventano sessualmente attive. • La maggior parte delle donne si libera da sola di un’infezione da HPV. • Un’infezione persistente da HPV presenta un rischio di cancro del collo dell’utero, ma il cancro del collo dell’utero è raro. • Il cancro del collo dell'utero deve essere considerato una complicanza molto rara di un virus molto comune. • Il test dell’HPV consente ad una paziente e al suo medico di sapere che rischio corre di contrarre il cancro del collo dell’utero.

39. LINEE GUIDA DELL’ESIDOG “L’impiego clinico del test dell’HPV è stato valutato finora per le seguenti indicazioni: • nelle donne dai 30 anni in poi come screening primario del cancro del collo dell’utero in aggiunta all’esame citologico • in pazienti con referti citologici indefiniti • in pazienti con stadi precancerosi lievi e moderati per prevederne la regressione, la persistenza o la progressione • in pazienti che sono state sottoposte a trattamento per CIN (displasia) e carcinomi della cervice uterina” Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections of the Female Tract. European Journal for Infectious and Immunological Diseases in Obstetrics and Gynaecology. February 2001

40. PREVALENZA DI HPV DNA Donne con citologia normale Tutte le età 4-10% Meno di 30 anni 25-35% LESIONI PREINVASIVE 80-90% CAMPIONI DI CANCRO CERVICALE 95-100%

41. Forme cliniche, subcliniche e latenti • E’ stato stimato che su 100 donne sessualmente attive tra i 15 ed i 49 anni: <1% è affetta da condilomatosi genitale florida 4% è affetta da condilomi piatti cervicali (forma subclinica) 10% è positivo ai test di biologia molecolare per HPV (forma latente) 60% presenta anticorpi specifici (pregresse infezioni da HPV) Solo il 25% della popolazione non ha mai acquisito in vita un’infezione da HPV

42. STORIA NATURALE DELLA NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALE Il riscontro di CIN 3 ha il suo picco nell’età tra 25 e 29 anni, 4- 7 anni dopo il picco di incidenza del CIN 1. Un’infezione persistente da HPV con tipo ad alto rischio è necessaria per lo sviluppo di CIN 3, con alcuni tipi che sono all’origine di una progressione più rapida. Ad esempio, uno studio prospettico di donne citologicamente normali HPV 16/18 positive ha portato al riscontro di CIN 2 or 3 nel 39% entro due anni, mentre le donne positive per HPV 31, 33, o 35 hanno avuto un tasso di progressione del 22%.

43. PROGRESSIONE ALL’INVASIONE L’incidenza di cancro cervicale invasivo nelle donne bianche negli USA raggiunge un plateau circa 15 anni dopo il picco d’incidenza del CIN 3 o tra l’età di 40 e 45.

44. HPV: HUMAN PAPILLOMA VIRUS • Ci sono più di 100 tipi di HPV. • La maggior parte dei tipi sembrano innocui. • Alcuni producono verruche. • Circa 30 tipi possono infettare l’area genitale (vulva, vagina, cervice, retto, ano, pene, o scroto). • Alcuni tipi possono indurre modificazioni nelle cellule: questi tipi aumentano il rischio di tumore del collo dell’utero e di altri tumori.

45. VERRUCA PLANTARE

46. JS Mandelblatt, WF Lawrence, SM Womack, D Jacobson, B Yi1, Y-T Hwang, K Gold, J Barter, K Shah JAMA (2002) 287(18), 2372-2381 • Lo screening biennale con l’impiego sia del Pap test sia del test dell’HPV dai 20 anni di età alla morte permetterebbe di salvare moltissime vite e molte di più dei singoli test da soli. • Il costo supplementare del test dell’HPV rispetto a quello del solo Pap test sarebbe di 76.183 $ per anno di vita guadagnato corretto per la qualità (QALY). • Tuttavia, la maggior parte dei benefici si otterrebbe, e ad un costo inferiore, interrompendo lo screening a 65 o 75 anni. • Per qualsiasi intervallo di screening e per qualsiasi limite massimo di età il test dell’HPV avrebbe un’efficacia pari a quella del solo Pap test e sarebbe complessivamente meno caro, e pertanto più redditizio, se costasse 5 $ meno. • Il test dell’HPV presenta numerosi vantaggi rispetto al Pap test come strumento di screening primario: sensibilità pari o superiore, capacità di individuare le donne a rischio di contrarre la malattia in futuro, minori competenze tecniche richieste e possibilità che le donne possano prelevare da sé i campioni.

47. VERRUCA CUTANEA

48. VERRUCA PERIUNGUEALE

49. CONDILOMI ACUMINATI DEL PENE

50. CONDILOMI ACUMINATI PERIANALI