La Còrea di Huntington

Lo spirito ribelle e positivo di Woody Guthrie accompagna ancora anche chi lotta contro la Malattia di Huntington che lo colpì. Il canto di Woody risuona come un mantra nei cuori di chi incontra la Malattia di Huntington: La Còrea di Huntington If you can't remember how I died remember how I lived and if you can find it in your heart to forgive know that the piece of brain that had to fall never affected my love for you at all I'm gonna play this thing 'till they find a cure Traduzione: Se non riesci a ricordare come sono morto ricorda come ho vissuto e se si può trovare nel vostro cuore il perdono sapere che il pezzo di cervello che doveva cadere non ha mai influenzato il mio amore per te e a tutti Sto andando giocare questa cosa fino a quando non troverò una cura

Prefazione Primi elementi di genetica Mendel non riuscì a spiegare scientificamente i suoi risultati perché ancora non si conosceva la struttura del nucleo delle cellule e ai suoi studi non venne prestata grande attenzione. Vennero rivalutati più tardi grazie alla scoperta dei cromosomi e le tre leggi divennero la base della genetica, il ramo della biologia che studia l’ereditarietà dei caratteri

IntroduzioneStoria della Scoperta del DNA • il 28 febbraio 1953 James Watson, biologo americano ventitreenne, si recò nel suo laboratorio e lì ebbe l’illuminazione della vita • aveva intuito, dopo lunghe ricerche, la struttura del DNA, la sostanza chimica che funge da messaggero della trasmissione genetica • poco dopo lo raggiunse il suo collega e amico Francis Crick, fisico di 35 anni, comprendendo immediatamente l’importanza della scoperta. • insieme costituiscono il modello definitivo della molecola: • il DNA ha una struttura a doppia elica, dove la 4 basi combaciano a coppie ben precise: A-T e C-G

IL DNA “SEGRETO DELLA VITA” • le scoperte e lo studio del genoma di molti organismi si moltiplicarono negli anni a venire • nel 1959 venne identificata la prima anormalità cromosomica umana: la sindrome di Down • nel 1967 Wilson e Sarich dichiarano che la specie umana e i primati hanno iniziato a divergere evolutivamente intorno a 5 milioni di anni fa e non 25 come molti antropologi credevano • nel 1973 primo esperimento di successo di manipolazione genetica, Cohen e Boyer inseriscono un gene di rospo in un DNA batterico • nel 1980 Cline e i suoi collaboratori creano il primo topo transgenico • nel 1984 Alec Jeffreys elabora la “prova DNA”, un metodo di identificazione inconfutabile, tuttora ampiamente utilizzato nelle indagini legali • nel 1990, ha inizio il “Progetto Genoma”, un impegno internazionale per sequenziare e mappare il genoma dell’uomo • Bill Clinton il 26 giugno 2000 annuncia il completamento della prima bozza del genoma umano: abbiamo circa 30.000 geni, non molti più di un piccolo verme che ne ha ben 19.000

DNA, IL CODICE DELLA VITA I cromosomi formati da acido desossiribonucleico hanno una struttura a doppia elica simile a una scala a pioli avvolta a spirale. In questa scala le due ringhiere sono formate da zuccheri e acido fosforico, i pioli sono formati da 4 basi azotate: adenina (A), timina (T), citosina (C), guanina (G).

DNA e geni Una molecola di acido fosforico, una di zucchero e una base azotata formano un nucleotide, l’unità fondamentale del DNA. Esistono 4 tipi di nucleotidi, tanti quante sono le basi azotate. Ciascun piolo della scala è formato da due basi azotate: A-T, G-C. Una sequenza più o meno lunga di nucleotidi forma un gene, responsabile di un determinato carattere.

La duplicazione del DNA La trasmissione del codice genetico dai genitori ai figli avviene grazie a due funzioni del DNA: la duplicazione e la sintesi proteica. Prima di ogni mitosi le molecole del DNA che formano i cromosomi si duplicano e così si formano cellule uguali tra di loro. Il DNA si apre come una cerniera lampo: i legami tra le basi azotate si rompono e i due filamenti si separano, ciascun filamento funge da stampo per la formazione di un nuovo filamento, rispettando i legami A-T, C-G.

La Corea prima della scoperta del DNA George Huntington (1850-1916) “Andando con mio padre lungo la strada alberata che porta da East Hampton ad Amagansett ci imbattemmo ad un tratto in due donne, madre e figlia, entrambe alte, di una magrezza quasi cadaverica, che si curvavano, si piegavano e facevano smorfie. Rimasi attonito, quasi impaurito. Che cosa avrebbe potuto significare? Mio padre si fermò a parlare con loro, quindi proseguimmo... Da allora l’interesse per la malattia non è più cessato.” Così George Huntington descriveva il suo primo incontro, ad otto anni, con la malattia che avrebbe portato il suo nome. Questo medico americano, a soli 22 anni nel 1872 descrisse sinteticamente ed efficacemente la malattia sulla rivista “The Medical and Surgical Reporter”.

La storia scientifica della Corea Considerata originariamente come espressione del demonio, la Còrea di Huntington ha avuto nel corso dei secoli una storia che si confonde con quella del ballo di San Vito, del tarantismo, dei roghi delle streghe. Parecchie descrizioni già prima del 1872 illustravano i disordini di movimento che gli autori successivi attribuiranno alla malattia di Huntington, ma la storia scientifica inizia invece proprio nella seconda metà dell'Ottocento con George Huntington e la sua descrizione che ne delineò efficacemente la sintomatologia mettendone in risalto anche l’esordio adulto (o tardivo) e il carattere ereditario.

La Malattia e la genetica • la Malattia di Huntington (MdH) è una patologia neurologica ereditaria che causa la progressiva disfunzione e la perdita di neuroni in diverse aree del cervello • nel 1993 venne identificata la causa della Malattia di Huntington nella mutazione di un gene chiamato IT-15 localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 • da allora molto si è compreso sui meccanismi molecolari che portano alla progressiva perdita delle cellule neuronali, sebbene non sia ancora disponibile una cura efficace nel rallentare il progredire o prevenire l’esordio della malattia nei pazienti portatori della mutazione • tuttavia, ad oggi esistono numerosi farmaci in grado di ridurre significativamente i sintomi motori e psichiatrici e migliorare notevolmente la qualità di vita dei pazienti affetti da MdH

Mutazione del materiale ereditario • cos’è una mutazione? Una mutazione è una modificazione del materiale ereditario, il DNA, contenuto nei cromosomi che tutti noi ereditiamo dai genitori • alcune parti dei cromosomi, chiamate geni sono organizzate per dirigere la produzione di molecole complesse che come piccoli mattoni costituiscono tutto il nostro corpo • il gene alterato nella Malattia di Huntington, chiamato IT-15, si trova sul cromosoma numero 4 e serve per produrre una proteina chiamata huntingtina. La mutazione causa la produzione di una proteina alterata che a sua volta causa la malattia • quale mutazione causa la Malattia di Huntington? Ogni gene, anche il gene IT-15 implicato nella malattia di Huntington, è composto da 4 diverse unità più semplici, denominate come C, G, A e T (Citosina, Guanina Adenosina, Timina) che si susseguono l’una con l’altra con un ordine specifico per ogni diverso gene del nostro organismo (come una collana di perle colorate costituita dalle singole perle di diverso colore una dietro l’altra) • Nella parte iniziale del gene IT-15 esiste una regione in cui tre unità CAG (chiamata tripletta CAG) si ripetono più volte ( … CAG, CAG, CAG, CAG, CAG, etc..). Nei soggetti affetti da Malattia di Huntington il numero di triplette CAG è maggiore o uguale a 36

Ereditarietà e basi molecolari • ereditarietà – poiché i geni si ereditano dai genitori se uno dei genitori (la mamma o il papà) ha la mutazione i figli sono a rischio di ereditare la mutazione • ogni figlio di un genitore affetto da Malattia di Huntington ha una probabilità del 50% di aver ereditato la malattia (la probabilità del 50% equivale alla probabilità che esca testa o croce quando si lancia una moneta in aria) • in termini tecnici questa modalità di trasmissione viene definita autosomica dominante • oggi è possibile identificare la mutazione che causa la Malattia di Huntington tramite l’analisi del DNA che si può ottenere da un prelievo di sangue.

Neuropatologia • il gene IT-15, la cui mutazione causa la Malattia di Huntington codifica per una proteina chiamata huntingtina. Questa proteina è presente in tutte le cellule dell’organismo umano, ma le sue funzioni sono solo parzialmente conosciute • esistono diverse ipotesi volte a spiegare, dal punto di vista molecolare, come l’espansione patologica del tratto CAG possa indurre la malattia. Alcuni dati scientifici dimostrano che la mutazione può indurre la perdita di funzione della proteina mentre altri dati dimostrano che la proteina mutata può acquisire funzioni tossiche all’interno delle cellule. Considerando tutti gli studi fino ad ora compiuti su questo argomento, è verosimile pensare che entrambi i meccanismi siano importanti. La mutazione causa una perdita cellulare (atrofia) in diverse regioni del cervello dei Pazienti che tende a progredire con l’evolversi della malattia. La degenerazione è particolarmente marcata all’interno di strutture profonde encefaliche chiamate gangli della base e specificatamente nel corpo striato.

Sintomi ed evoluzione • la forma più frequente di Malattia di Huntington, con esordio in età adulta, presenta un decorso che può essere approssimativamente suddiviso in tre stadi: • nelle prime fasi di malattia si possono manifestare sia una lieve e progressiva riduzione delle performance intellettive e comportamentali • nello stadio intermedio, il quadro clinico è caratterizzato dalla corea, movimenti involontari rapidi aritmici, il cui nome deriva dal greco choreia, danza (da cui la vecchia dizione di Corea di Huntington). Con il progredire della malattia si sovrappongo rigidità e lentezza dei movimenti che, compromettono l’attività motoria volontaria. L’andatura diviene instabile e la compromissione del linguaggio, diviene sempre più evidente e si accompagna a difficoltà nella deglutizione. Con l’aggravarsi dei deficit cognitivi, il paziente diventa incapace di mantenere un lavoro e i compiti domestici. • nelle fasi avanzate il quadro neurologico è caratterizzato da un marcato rallentamento, rigidità e dalla presenza di posture distoniche. I pazienti necessitano di aiuto nelle attività della vita quotidiana, come la deambulazione, la capacità di vestirsi od di alimentarsi. Anche il linguaggio diventa molto difficoltoso. La difficoltà a deglutire può richiedere particolari modificazioni alimentari e nei casi più avanzati anche la nutrizione tramite PEG. Sebbene il defcit cognitivo diventi più globale, i pazienti possono conservare un grado significativo di comprensione della loro condizione.

Diagnosi e Test • La diagnosi clinica di Malattia di Huntington è possibile in presenza di un quadro clinico compatibile e di una famigliarità per Malattia di Huntington. Risultano di supporto, ma non essenziali per la diagnosi, esami radiologici (TC o RMN encefalo), test neuropsicologici ed esami neurofisiologici (PESS, EEG, etc). La conferma definitiva della diagnosi clinica è possibile tramite l’analisi genetica del gene IT-15, eseguibile presso Centri specializzati nella cura della Malattia di Huntington. Ogni paziente che si sottopone ad analisi genetica per la Malattia di Huntington dovrebbe ricevere un adeguato supporto psicologico tramite un consultorio genetico. Per i soggetti asintomatici a rischio di sviluppare la malattia (ad es. figli di genitori affetti) l’esecuzione del test genetico deve seguire delle precise linee guida stabilite a livello internazionale.

Coinvolgimento familiare conclusioni In quanto malattia genetica causata inoltre da un allele dominante (50% probabilità eredità), la Corea di Huntington è una malattia che non si limita a coinvolgere chi ne è affetto, ma investe tutto il suo nucleo familiare, sia che si tratti di un paziente “a rischio” che di un coreico conclamato. Non è importante, quindi, occuparsi solo del paziente, delle sue esigenze dei modi in cui si può aiutarlo, ma anche l’atteggiamento le reazioni della famiglia sono molto importanti. Spesso sono proprio i familiari a non sapere come comportarsi nelle diverse fasi della malattia, e ancora più spesso il loro ruolo e l’impatto che la malattia ha su di loro e sulle loro vite viene sottovalutato. Questa situazione “un vento impetuoso”è ben descritta nel libro della giornalista inglese Sandy Sulaiman Scrive Sandy:”Ho capito che ciascuno di noi è stato ferito, in un modo o nell’altro, dalla malattia. Non siamo più gli stessi che eravamo prima. L’Huntington ci ha trasformati....All’inizio è sembrato che ci smembrassimo e disperdessimo. Poi ci siamo ritrovati: una famiglia composta da individui ciascuno più forte di quanto non fosse mai stato prima. Le ferite ci hanno davvero reso più forti”.

Materiali e Citazioni • per la storia dei concetti relativi agli elementi di genetica sito http://www.chimica-cannizzaro.it/ Dipartimento di Chimica Cannizzaro Catania • per la storia della scoperta del DNA sito http://www.kalidoxa.com/ curatore Marco Cambiagli Progetto Genoma Umano • per la prima osservazione (George Huntington) e scoperta medica della Corea http://www.aichroma.com • per informazioni sulla Malattia citazioni dal sito http://www.coreadihuntington.it/ • per spiegazioni scientifiche di ricerca e coordinamento informazioni di ricerca e medici vedi interventi dell’anno 2009 registrati su youtube: http://www.youtube.com/watch?v=vyCwiV1reFc http://www.youtube.com/watch?v=BMnlp0CA1p8 dr.ssa Marina Frontali consulente genetica CNR Roma (la prima ad aver isolato il gene della corea) prima tra le uniche 3 sedi italiane dove effettuare il test genetico predittivo: CNR – Istituto di Medicina Sperimentale e-mail: Marina. Frontali@ims.rc.cnr.it

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