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EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB. CHEF DE PROJET Jérémie JACQUES jeremiejacques@gmail.com Tél: 05 55 05 66 84. CONTACT MEDICAL

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  1. EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB CHEF DE PROJET Jérémie JACQUES jeremiejacques@gmail.com Tél: 05 55 05 66 84 CONTACT MEDICAL Médecin coordonnateur Pr V. LOUSTAUD-RATTI veronique.loustaud-ratti@chu-limoges.fr Tél: 05 55 05 66 84 CONTACT RECHERCHE CLINIQUE Attachée de Recherche Clinique Elodie PICOT elodie.picot@chu-limoges.fr Tél: 05 55 05 55 55 poste 51 688 Fax: 05 55 05 63 01 CONTACT PROMOTEUR LIMOGES ARC Coordonnateur d’études Sandrine NATUREL sandrine.naturel@chu-limoges.fr Tél. 05 55 05 63 49 - Fax. 05 55 05 66 96 AVEC LE SOUTIEN DE BMS CHU de Limoges - 2 avenue Martin Luther King 87000 LIMOGES

  2. RATIONNEL DE L’ETUDE

  3. ANALOGUESPHYSIOPATHOLOGIE DE L’ATTEINTE RENALEET DE SES CONSEQUENCES

  4. ANALOGUES NUCLEOTIDIQUES Age Diabète Fonction rénale Médicaments Coinfection Exposition ? Génétique Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559

  5. Fuite urinaire du complexe VD/VDB • Non réabsorbé par atteinte de l’endocytose tubulaire proximale • diminution de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore, • hyperparathyroïdie secondaire et résorption osseuse du phosphate et du calcium PHYSIOPATHOLOGIE CONSEQUENCES DE L’ATTEINTE TUBULAIRE PROXIMALE Ostéopénie Ostéoporose Prié D, N Engl J Med 2010;362:2399-409.

  6. ANALOGUES, VHB ET TOXICITE RENALEEN CLINIQUE

  7. ANALOGUES NUCLEOTIDIQUES L’expérience du ténofovir dans la pathologie VIH • Ténofovir : nombreuses études, résultats hétérogènes • Diminution significative de la Cl Creat vs autres analogues • (-13,3 vs -7,5 ml/mn p=0,005) (1) • Hypophosphatémie isolée • Sd de Fanconi : Incidence rare 0,3 à 2%. (2) • VIH : atteinte spécifique de la cellule tubulaire proximale • Gallant JE, Clin Inf Dis 2005 ;41 :570-571 (2) Karras A, Clin Inf Dis 2003 ;36 :1070-4

  8. LE VIRUS : TOXICITE PROPRE SUR LA CELLULE TUBULAIRE ? 1 - VHB présent dans les cellules tubulaires rénales ?(1) 2- Prévalence des anomalies rénales chez les patients infectés par le VHB non traités : 30% d’hématurie, 8% de glycosurie, 10% d’hypophosphatémie. (2) Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD) chez les hommes chez les femmes 120 120 Traitées Traités 110 110 Non traitées EGFR (ml/mn) Non traités 100 100 90 90 1 2 3 4 1 3 4 Années Années 2 (1) Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559 (2) Izzedine H, Kidney intern 2004  (3) EASL 2010 - D’après Mauss S et al., abstract 727,

  9. Monoinfection VHB : Tenofovir et DFG Formule MDRD Formule Cockroft 130 130 120 120 110 110 100 100 90 90 80 80 70 70 Clairance rénale moyenne Clairance rénale moyenne 60 60 50 -10,3 ml/min/1,73 m2 = -11 % p = 0,01 -16 ml/min = -13 % p = 0,002 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Durée du traitement (mois) Durée du traitement (mois) Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF 34 AASLD 2009 – Boemmel F., Allemagne, Abstract 221 actualisé

  10. Monoinfection VHB : Entécavir et DFG Entécavir : bon profil de tolérance rénale (1) 84 patients ténofovir mono ou bithérapie appariés à 84 patients entécavir monothérapie(2) Renal function changes of TDF arm vs. ETV monotherapy TDF, N (%) ETV, N (%) p-value Scr increase of 0.2 39 (48%) 33 (40%) 0.345 0.2 confirmed 2 (2%) 9 (11%) 0.029 Scr of 1.5 15 (18%) 15 (18%) 0.999 Scr of 2.0 3 (4%) 6 (7%) 0.304 Scr of 2.5 0 (0%) 7 (9%) 0.007 Dose Change* 14 (17%) 3 (4%) 0.004 (1) Lampertico P, Hepatology 2009 ;50 :408A  (2) Gish R, EASL 2010, Abstr 1007

  11. OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE RCP Ténofovir CInd si Cl <30 ml/mn Arrêt si phosphatémie <0,48mmoles/L et/ou Clcréat <50 ml/mn Réversibilité ? Outils de dépistage plus précoce : - Le dosage de la cystatine urinaire - La béta 2 microglobulinurie - TmPi/DFG (<0,8 mmoles/l) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU)* >10% EF = (valeur urinaire* créatinine pl) / (valeur plasma * créatininurie) TmPi/DFG Lancet 1975, 309

  12. Altération de la réabsorption du phosphorechez les malades HIV traités par TDF 90 patients DFG > 50 ml/min Phosphore > 0.48 mmol/l Phosphore : 0.5-0.8; n=8 Nal ; n=21 29 (32%) TmPO4-/DFG <0.8 mmol/L 18 patients with Total Evaluation Phosphore : 0.5-0.8; n=4 Nal ; n=7 7 TmPO4- acceptable 11 (61%) TmPO4-/DFG bas Essig et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006, 46, 256-8

  13. Etude pilote monocentrique descriptive transversale des anomalies précoces de la fonction tubulaire proximale dans une population de patients monoinfectés VHB traités par différents analogues Méthodes : 36 patients consécutifs monoinfectés VHB et traités par analogues Outils : - seuil de réabsorption tubulaire du phosphate (TmPi/DFG) (diagramme de Bijvoet) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU),- Clearance de la créatinine (MDRD)

  14. RESULTATS TOUS ANALOGUES (n=36) 10 (27%) altérations du TmPi/GFG 9 (25%) altérations de l’EFAU 17 (47%) une anomalie au moins 4 (11%) deux anomalies Dépister ! Clcreat < 50 ml/mn n=0 hypophosphorémie < 0,48 mmoles/l n=0 EFAU %

  15. HBVSECURE EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB

  16. METHODOLOGIE ET CALENDRIER DE L’ETUDE

  17. Recherche biomédicale de phase IV, multicentrique prospective 30 centres Durée de la période d’inclusion : 12 mois Durée de participation de chaque patient : 2 ans Durée totale maximum de la recherche : 3 ans Début des inclusions : Décembre 2011 Fin estimée des inclusions : Juin 2013 Nombre de sujets à recruter : 700 patients dont 260 naïfs non traités, 220 patients traités par Entécavir (ETV) et de 220 patients traités par Ténofovir (TDF)

  18. OBJECTIFS DE L’ETUDE

  19. Objectifs de l’étude Objectif principal Comparer à 2 ans la prévalence des anomalies « infracliniques » (TmPi/DFG et EFAU) dans 3 populations Groupe TDF (ténofovir VIREAD) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par TDF en monothérapie, que les patients soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception du TDF Groupe ETV (entécavir BARACLUDE) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par ETV en monothérapie, qu’ils soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception de l’ETV Groupe NAIF : naïfs de tout traitement et a priori non susceptibles de recevoir de traitement pendant la durée de l’étude

  20. Objectifs secondaires 1 – Décrire à l’inclusion la prévalence des altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale chez des patients jamais traités d’une part et des patients antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales d’autre part. 2 – Décrire, pendant la durée du suivi, l’incidence des anomalies « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dans les sous-groupes (TDF, ETV et NAÏF) de la cohorte après exclusion des patients présentant à l’entrée dans l’étude des anomalies de la fonction tubulaire. 3 – Comparer la proportion de patients qui, à 2 ans, présentent une altération de la fonction rénale, une hypophosphatémie ou une hypercalciurie (suggérant un retentissement osseux) en fonction de la présence ou non au cours du suivi d’une anomalie infraclinique de la fonction tubulaire proximale. Objectifs de l’étude

  21. Objectifs secondaires 4 – Etudes prévues a posteriori Sur biothèque urinaire : dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatinurie chez les patients présentant une altération du TmP/DFG et/ou de l’EFAU Sur sérothèque annuelle : évaluation des marqueurs osseux (phosphatase alcaline osseuse, PINP et CTX) Sur le prélèvement d’ADN : Etude de l’association entre les principaux polymorphismes fonctionnels des gènes ABCC2 (c.-24C>T : rs717620; c.1249G>A : rs2273697), ABCC4 (c.186T>C : rs11568568), des transporteurs anioniques OAT1 et OAT3 et les altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dépistées par l’analyse du TmPi/DFG et de l’EFAU (groupes TDF et ETV). Objectifs de l’étude

  22. Schéma de l’étude Choix des molécules et modifications thérapeutiques = recommandations de l’EASL 2009. Anomalie « infraclinique » dépistée de la fonction tubulaire proximale n’entraînera une modification thérapeutique que si cette anomalie conduit à une hypophosphatémie <0,48 mmoles/l ou une clairance à la créatinine <50 ml/mn, suivant ainsi les RCP du TDF. Le recrutement des patients dans les centres sera exhaustif et consécutif pour les trois groupes afin d’éviter un biais de sélection. Ainsi lorsque le nombre de patients à recruter dans un groupe aura été atteint, il ne sera plus possible de recruter d’autres patients correspondant à ce groupe.

  23. Critères d’éligibilité • Critères d’inclusion • Âge ≥18 ans et monoinfection par le virus VHB • Pour le groupe de patients traités : patients avec indication d’ETV ou de TDF • Patients naïfs ou traités antérieurement par LAM, ADV, interféron association LAM-ADV, TDF ou ETV si un traitement est prévu à l’inclusion par TDF et ETV respectivement. • Pour le groupe de patients naïfs : patients naïfs et n’ayant pas indication d’un traitement (ou ne le souhaitant pas) a priori pour la durée de l’étude • DFG ≥50 ml/mn / 1,73m2 et n’ayant pas de cause connue de pathologie rénale • Patients informés et ayant donné leur consentement éclairé par écrit. • Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir une méthode efficace de contraception jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.

  24. Critères d’éligibilité • Critères de non inclusion • Patients co-infectés par VIH, VHC ou Delta • Patient connu pour avoir une hypophosphatémie < 0,48 mmol/l • Patients ayant déjà reçu du TDF dans le groupe devant recevoir du TDF et ayant déjà reçu de l’ETV dans le groupe devant recevoir de l’ETV • Patients ayant un carcinome hépatocellulaire (suspecté ou diagnostiqué)

  25. Déroulement de l’étude • Visite de pré inclusion (<S-12): Information du patient • Bilan biologique (dans le centre ou en ville) • Antécédents médicaux et chirurgicaux • Traitements concomitants • Visite de début de traitement (J0): Vérification des critères d’éligibilité • Signature du consentement • Faxer la fiche d’inclusion • Bilan biologique (dans le centre ou en ville) • Prélèvement salivaire# (patients traités) • Consultation selon rythme de suivi habituel du patient • Bilan biologique tous les 3 mois pendant 2 ans (dans le centre ou en ville) • ordonnance à remettre au patient # Si accord du patient. Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique

  26. Contribution facultative Si le centre dispose d’un congélateur à -80°C et si le patient donne son accord. Biothèque urinaire Prélèvement d’urine tous les 6 mois (J0, M6, M12, M18 et M24) Dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatine Sérothèque Prélèvement de sang tous les ans (J0, M12 et M24) Dosage de marqueurs osseux

  27. Calendrier des visites de suivi (le rythme reste à la discrétion de l’investigateur)

  28. CONTRIBUTION MINIMALE DE L’INVESTIGATEUR • Une visite de pré-inclusion (<S-12) puis une visite à J0 • et des visites au rythme habituel de l’investigateur • Le remplissage du CRF simplifié à la pré inclusion et à J0 (aide prévue) et recueil • de consentement • La mention des changements de traitement et des EI (dans dossiers sources) • Notification immédiate des Évènements Indésirables Graves • Remise des ordonnances pré-préparées pour les prélèvements sanguins • et urinaires à faire tous les trois mois en ville ou dans le centre • Visualisation des résultats et archivage dans le cahier (un TEC de Limoges viendra les récupérer) • Une DNAthèque par kit salivaire est requise à J0 si accord du patient.

  29. EI non graves et graves • Définition : • Un événement indésirable (EI) est défini comme: • Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se • prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée • ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. • Un évènement indésirable grave(EIG) est tout évènement indésirable qui : • Entraîne la mort • Met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche • Nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation • Provoque une incapacité ou un handicap important ou durable • Se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale • ou tout événement considéré médicalement grave, et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée

  30. Évènement Indésirable FAXER le formulaire d’EIG à l’UVEC du CHU de LIMOGES au 05-55-05-62-98

  31. Évènement Indésirable Grave L’investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à partir du jour où il en a connaissance, tout Evénement Indésirable Grave s’il survient : • A partir de la date de signature du consentement, • Pendant toute la durée de suivi du patient prévue par la recherche, • Jusqu’à 1 jour après la fin du suivi du patient prévue par la recherche, • Après la fin du suivi du participant prévue par l’essai et sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d'être dû au traitement expérimental. 1 jour Temps 0 Pas de limitation Début du traitement Fin d’essai EIG lié à la recherche EIG lié au médicament expérimental Consentement signé

  32. Gestion des EIGs 1/ Remplir le formulaire d’EIG. 2/ Faxer l’EIG dans les 24 heures à l’Unité de Vigilance des Essais Cliniques. N° de fax : 05.55.05.62.98. 3/ Remplir la fiche d’EIs dans le Cahier d’Observation.

  33. Formulaire d’EIG (page 1/3)

  34. Formulaire d’EIG (page 1/3)

  35. Formulaire d’EIG (page 2/3)

  36. Formulaire d’EIG (page 2/3)

  37. Formulaire d’EIG (page 3/3)

  38. CÔTÉ PRATIQUE

  39. RESULTATS BIOLOGIQUES • Tous les 3 mois, faire faire au patient un bilan biologique. • Les prélèvements sanguins et urinaires peuvent être faits sur place lors de la visite ou en ville. • Remettre au patient l’ordonnance pré préparée dans le CRF Après visualisation des résultats, conserver la feuille de résultats (ou une copie) dans le cahier d’observation en attendant le passage d’un TEC de Limoges

  40. PRELEVEMENT SALIVAIRE Après accord du patient#, - Recueillir la salive à l’aide du kit salivaire - Dater et identifier le tube - Envoyer le tube à Limoges à l’aide de l’enveloppe pré timbrée Ce prélèvement concerne uniquement les patients ayant un traitement. # Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique

  41. SEROTHEQUE - Prélèvement sur tube sec SST - Centrifuger puis aliquoter le sérum en 3 tubes de 500 µl - Dater et identifier les tubes - Conserver à -80°C - Rapatriement des tubes en fin d’étude Prélèvements à J0, M12 et M24 Si congélateur à -80°C etsi accord du patient.

  42. BIOTHEQUE URINAIRE - Faire un prélèvement urinaire - Remplir d’urine un tube Falcon de 50 ml - Dater et identifier les tubes - Conserver à -80°C - Rapatriement des tubes en fin d’étude Prélèvements à J0, M6, M12, M18 et M24 Si congélateur à -80°C et si accord du patient

  43. Quelques règles de remplissage du CRF (1) Utiliser un stylo noir et ne jamais utiliser un correcteur. Ecrire de façon lisible et mettre un seul caractère par case. Ne pas laisser de cases vides. Exemple : Incorrect : |_2_|_1_|__| Correct : |_0_|_2_|_1_| 13

  44. Quelques règles de remplissage du CRF (2) Pour apporter une correction : -Barrer la donnée -Ecrire à côté la nouvelle donnée -Dater et signer Exemple de corrections: Examen clinique Poids (kg) : ׀_0_׀_6_׀_5_׀, ׀_5_׀ Taille (cm) : ׀_1_׀_7_׀_0_׀ Pouls (bpm) : ׀__׀_N_׀_D_׀ Dosage ß-HCG : ׀__׀__׀ _N_׀_A_׀ . ׀__׀__׀ UI/L FL 01/12/2011 78.5 kg Rappel : ND : Non disponible NF : Non fait NA : Non Applicable

  45. ASPECTS REGLEMENTAIRES

  46. Consentement (1) Le consentement doit être signé par le patient AVANT toute procédure liée à recherche.

  47. Consentement (1) Ces informations doivent être renseignées

  48. Limoges Limoges Consentement (2) date de l’inclusion date de l’inclusion Signature du Patient Signature de l’investigateur

  49. Dossier Source Selon les BPC, ledossier du maladedoit contenirau minimum : • La date de signature du consentement avec le nom de l’étude correspondante • Les dates des examens et les doses de traitement reçues (si traitement) • La date de sortie d’étude

  50. Les responsabilités de l’investigateur (1) • Remettre les notices d’informations et recueillir les consentementséclairés datés et signés après information orale du patient (article L.1122-1 et L.1126-1 du CSP) • Respecter le protocole (les BPC et exigences réglementaires en vigueur) • Remplir le cahier d’observation simplifié et répondre aux • requêtes • Notifier immédiatement les EIG au promoteur(L.1123-10 et ses décrets)

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