1 / 20

基于 MICA 的肿瘤治疗新途径

基于 MICA 的肿瘤治疗新途径. 资料 收集:余柏仲 PPT 制作:苗玉辉 报告讲解:郄 玉. 课题背景 MICA 相关的分子机制 合适的药物靶点的选择 目前遇到的困难 前景展望 特别感谢. 课题背景 MICA 相关的分子机制 合适的药物靶点的选择 目前遇到的困难 前景展望 特别感谢. 课题背景. 恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗(药物治疗)在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用,但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响,特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。

kat
Download Presentation

基于 MICA 的肿瘤治疗新途径

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. 基于MICA的肿瘤治疗新途径 资料收集:余柏仲 PPT制作:苗玉辉 报告讲解:郄 玉

  2. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  3. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  4. 课题背景 恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗(药物治疗)在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用,但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响,特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。 近年来,肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目,各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点,并逐步成为临床肿瘤治疗的重要手段。 近几年的研究表明MICA相关的免疫调节为肿瘤的治疗提供了新的药物靶点。

  5. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  6. MICA相关的分子机制 • MICA MICs为MHC2I类相关分子(MHC class Ⅰ-related molecules , MIC家族共有7个基因( MICA~MICG) ,在这7个基因中仅有MICA和MICB可以转录出mRNA。MICA、MICB位于HLA-Ⅲ类基因区靠近Ⅰ类基因一侧。 MICA表现出高度多态性,大约有60个等位基因。MICA蛋白为383个氨基酸的膜结合多肽,核心蛋白相对分子质量为43000。 人类MICA不表达于正常组织细胞或仅低表达于肠上皮细胞,然而它在肿瘤细胞株和上皮来源的原发性肿瘤如肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等细胞高表达。

  7. MICA相关的分子机制 • MICA通过与NKG2D特异性结合发挥作用 • NKG2D NK细胞活化性受体,属C型凝集素样受体。同型二聚体。分为NKG2D-L和NKG2D-s两种类型。 人类NKG2D表达于所有的NK细胞上,在未受刺激的外周血CD8+αβT、γδT细胞和巨噬细胞也有表达,所以同时参与调节固有性免疫应答和适应性免疫应答。 NKG2D受体与不同转接蛋白结合可传递不同类型的活化 信号: 通过包含YxxM基序的DAP10传递协同刺激信号;通过包含ITAM基序的DAP12来传递完全激活信号。

  8. MICA相关的分子机制 • NKG2D-MICA通路 NKG2D MICA 1.NKG2D-MICA的相互作用可有效的激起NK细胞和CTL细胞的杀瘤作用。 2. NKG2D-MICA通路对NK细胞的激活作用强度甚至可以超过MHC Ⅰ分子对NK细胞的抑制作用。即使肿瘤细胞上的MHCⅠ类分子与NK细胞共价结合抑制NK的杀伤作用,NK仍然能够同时识别肿瘤细胞表面的MICA分子并杀死肿瘤细胞。

  9. MICA相关的分子机制 • 依赖NKG2D-MICA的肿瘤免疫逃避 MICA分子在正常细胞中很少表达,而几乎所有的肿瘤细胞都会表达MICA。 肿瘤细胞早期可通过低表达MICA分子,晚期通过分泌可溶性MICA分子达到逃避NK杀伤的目的。 2002年Groh等人发现上皮源性肿瘤患者血清中存在可溶性MIC分子,之后Salih等发现白血病患者血清中也有sMIC分子 。并证明这些sMIC分子都是肿瘤源性,它们通过竞争性与细胞毒性T细胞、NK细胞表面的NKG2D结合,导致NKG2D受体下调乃至消失,从而减弱NKG2D-MICA通路介导免疫监视作用。之后的大量试验证明可溶性MICA在许多恶性肿瘤患者血清中都存在,如肺癌,肠癌,乳腺癌,前腺腺癌甚至神经母细胞瘤。

  10. MICA相关的分子机制 • sMICA sMICA是在血清中发现的一类可溶性MICA分子,目前公认的说法是:它是由MICA分子在基质金属蛋白酶作用后从细胞膜上脱落形成的。 sMICA能降低CD8+ T细胞和NK细胞的NKG2D表达,从而抑制其杀伤活性。作用机制可能与sMICA诱导NK细胞“脱敏”作用有关。 正常人的sMICA显著低于良性疾病和恶性患者,良性疾病又明显低于恶性患者。而且恶性患者sMICA高低与疾病发展阶段成正相关。而且sMICA与肿瘤转移程度密切相关。,但与肿瘤大小,细胞分化程度,淋巴结浸润程度无关。因此血清中sMICA的表达可作为肿瘤预后和诊断的一项指标。

  11. MICA相关的分子机制 sMICA的作用示例: 在无sMICA存在时,NKG2D-MICA通路介导NK细胞杀伤肿瘤细胞。 在大量MICA脱落成为sMICA后,由于竞争性抑制会阻断NKG2D-MICA通路;同时诱导NKG2D表达降低,阻碍NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

  12. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  13. 合适的药物靶点的选择 • NKG2D-MICA通路相关的分子作用机制中存在许多的潜在的药物作用靶点,可以为抗肿瘤药物的设计提供思路。 • 设想的三种药物设计方案: 1.提高MICA表达量的药物 相关药物分子作用后提高肿瘤细胞MICA的表达量,进而增加NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。 张虹丽,用苦菜碱处理K562和K562/ADM细胞,使其MICA表达量明显上升,NK细胞对其杀伤性也明显增加。

  14. 合适的药物靶点的选择 2.通过抑制sMICA活性的药物设计 sMICA能够竞争性的与NKG2D结合。从而阻断NKG2D-MICA通路,并且sMICA还能够调控降低NKG2D的表达量。 设计小分子化学物与sMICA特异性的结合从而抑制其活性,可以阻止其对NKG2D-MICA通路的竞争性抑制作用和对NKG2D表达量的调控。进而阻断了肿瘤细胞通过NKG2D-MICA通路相关的免疫逃逸。

  15. 合适的药物靶点的选择 3.通过抑制MICA脱落成为sMICA设计的药物 目前公认的观点是在肿瘤晚期MICA更容易从细胞膜上脱落成为sMICA,这一过程主要由基质金属蛋白酶作用,具体的基质金属蛋白酶类型和作用机制还不太清楚。 通过抑制基质金属蛋白酶活性可以有效的阻断这一过程,从而降低sMICA的浓度,进而解除sMICA对NKG2D-MICA通路及NKG2D表达量的影响。 Salih用基质金属蛋白酶抑制剂抑制金属蛋白酶,细胞表面MICA表达明显升高,而膜表面MICA脱落受到抑制。

  16. 课题背景 • MICA相关的分子机制 • 合适的药物靶点的选择 • 目前遇到的困难 • 前景展望 • 特别感谢

  17. 目前遇到的困难 • MICA从膜上脱落成为sMICA的具体机制尚不甚清楚 • MICA不仅仅在肿瘤细胞中表达,在人肠道等地方也有低表达,在慢性炎症过程中也会有正常细胞表达,相关机理的不明确对于药物设计有一定影响。 • MIC家族同时还参与自身免疫疾病、器官移植后的排斥反应以及对外来微生物的免疫防御等过程,作用的分子机制也与NKG2D-MICA通路有关,相关的详细作用机理对于此类抗肿瘤药物的设计也有影响。

  18. 前景展望 • 随着研究的进展,对于MICA相关的分子调控机制等会更加明确。 • 由于MIC家族在肿瘤细胞中的特异表达较好,相关的靶向治疗药物会逐渐被研发出来。 • 基因水平调控MIC分子表达、重组抗人MIC分子抗体或者重组人可溶性MIC分子应用于临床治疗。

  19. 特别感谢 高绪远同学在本课题的提出、讨论、整理过程中都给予了较多的帮助和指导,谨在此表示感谢!

  20. THANK YOU!

More Related