Anti TNF İlaçlar ve özel kullanılmaları:

1. Anti TNF İlaçlar ve özel kullanılmaları: Dr. Dursun ELMAS

2. TNF ( Tümör Nekrozis Faktör ): • Tümör nekrozis faktör, doğal ve kazanılmış bağışıklık, hücre regülasyonu, farklılaşma ve apopitoz süreçlerinde önemli rollere sahip, polipeptid yapıda bir sitokindir. • Başta makrofaj ve lenfositler olmak üzere çeşitli immün ve somatik hücrelerde sentezlenir.

3. TNF ( Tümör Nekrozis Faktör ): • 1975 de ilk kez Carswell ilk tanımını yapmış. • 1985 de Beutler, endotoksine maruz kalan hücreler tarafından üretilen ve kaşeksiye yol açan bir molekül tesbit etti ve kaşektin olarak adlandırdı. • 1986 da Caput TNF alfa ve kaşektinin aynı şey olduğunu gösterdi.

4. TNF ‘ nin salınması : • TNF sentez ve salınmasını başlatan birçok uyaran vardır. Bunlardan başlıcası LPS ‘ lerdir. • Gram-pozitif bakteriler, mantarlar, parazitler, virüsler, kompleman aktivasyon ürünleri çeşitli sitokinler ve TNF in kendisi TNF salınmasını uyarır.

5. TNF ‘ nin salınması : • Uyarı sonucu yarım saat içinde TNF ekspresyonu başlar. • 90-120 dk arasında pik düzeye ulaşır. • Daha sonra salınan IL-1 ve IL-6 TNF ekspresyonunu inhibe eder. • 4 saat içinde TNF düzeyi sıfıra düşer.

6. TNF fonksiyon bozukluğu sonucu meydana gelen bazı hastalıklar : • Hiperimmünglobülin M sendromu • Otoümmin lenfoproliferatif sendrom • Periodik ateş sendromu • Hipohidrotik ektodermal displazi

7. TNF ailesinin genlerindeki polimorfizm sonucu meydana gelen bazı hastalıklar : • Lenfotoksin polimorfizmi—MI • CD 40 polimorfizmi--- Graves hastalığı • Fas polimorfizmi---Alzheimer hastalığı • TNFR II polimorfizmi---Crohn hastalığı

8. TNF’in fizyolojik etkileri : • Sitotoksik Etkileri : • Neoplastik hücreler ve parazitler bu etkiye duyarlıdır. • Serbest radikal oluşumuna neden olarak doğrudan antiparaziter etki gösterir. • T lenfositler, doğal öldürücü hücreler gibi sitotoksik hücreleri uyararak dolaylı etki gösterir. • Solid tümör merkezindeki makrofajlar TNF üretir. TNF enjeksiyonu yapılırsa tümör boyutu küçülür. Anti TNF antikoru uygulandığında bu etki geriler. • TNF pankreastaki beta hücrelerine de sitotoksik etki gösterebilir.

9. TNF’in fizyolojik etkileri : • Bağışıklık Sistemine Yardımcı Etkileri : • Endotel hücrelerinin bazı adezyon moleküllerini üretmesini artırarak inflamatuar hücrelerin damar adezyonunu sağlar. • Monosit ve makrofajları olgunlaştırır. • Polimorfonükleer lökositlerin antikor bağımlı hücresel sitotoksitesini artırır. • B ve T lenfositleri olgunlaştırır.

10. Septik şok Kaşeksi Kalp yetmezliği Allerjik reaksiyonlar Psöriazis Obezite Tip 2 diabet Hiperandrojenizm Romatoid artrit Sıtma Menenjit Crohn hastalığı TNF ‘in patolojik etkileri :

11. TNF inhibitörleri : • Etanercept • İnfliximab • Adalimumab • Golimumab • Certolizumab

12. Etanercept : • Rekombinant TNF alfa reseptör füzyon proteinidir. • Haftada 2 defa 25 mg şeklinde kullanılır. • Sc enjeksiyon şeklinde uygulanır. • Yarılanma ömrü yaklaşık 68 saattir. • Safra ve idrar yolu ile atılır. • Kc ve böbrek yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur.

13. Etanercept : • En sık yan etkisi enjeksiyon yerinde oluşan reaksiyondur.(% 49) • Üst solunum yolu enfeksiyonu ( 35) • Baş ağrısı (% 20) • Rinit (%16) • Bulantı , kusma (%14) • GIS enfeksiyon (% 12) yan etkileridir. • Gebelik kategorisi B dir.

14. İnfliximab : • Anti TNF alfa monoklonal antikordur. • % 25 fare % 75 insan antikorundan oluşturulmuştur. (kimerik) • TNF alfa moleküllerine bağlanır ve IL-1 ve 6 ve lökosit aktivasyonunda önemli olan adezyon moleküllerinin üretimini azaltır. • Chron hastalığında kolon duvarında, RA da eklem boşluğunda bulunan inflamatuar hücreleri azalttığı gösterilmiştir.

15. İnfliximab : • İntravenöz infüzyon şeklinde kullanılır. • Sadece vasküler kompartmanda dağılır. • Yarı ömrü 8-9,5 gün arasındadır. • İnsanda infliximaba karşı oluşacak antikimerik antikorları baskılamak amacı ile mtx ile kombine kullanılır. • Baş ağrısı, diyare, döküntü, farenjit, öksürük yan etkileridir. • Gebelik kategorisi C dir

16. Adalimumab : • Rekombinant insan anti TNF monoklonal antikorudur. • RA tedavisinde kullanılır. • Mtx ile kombine edilebilir. • Haftada bir kez sc enjeksiyon şeklinde kullanılır. • Enfeksiyon oluşumunu kolaylaştırması en önemli yan etkisidir.

17. Anti-TNF ilaçların kullanıldığı romatolojik hastalıklar: • ™ Romatoid artrit ve erken romatoid artrit • ™ Ankilozan spondilit • ™ Psöriazis ve psoriatik artrit • ™ Juvenil idiyopatik artrit • ™ Granülomatoz hastalıklar • Crohn hastalığı • Sarkoidoz • Wegener granülomatozus • ™ Behçet hastalığı • ™ Diğerleri • TNFR Associated Periodik Sendrom • Erişkin Still hastalığı • Sekonder amiloidoz

18. Özel durumlarda TNF-Alfa Antagonistlerinin kullanımı : • İnflamatuar bir hastalığı olan kişiler hem hastalıkları nedeniyle, hem de kullandıkları immünsüpresif ilaçlar nedeniyle, enfeksiyon hastalıklarına daha eğilimlidirler. • Bu enfeksiyonlar sıklıkla aşılama ile önlenebilecek basit enfeksiyonlardır. • Aşılama için her bir hastanın yaşına , hastalığına , taşıdığı ek hastalıklara bağlı faktörler, kullandığı ilaçlar ve yapılması planlanan aşının özellikleri göz önünde bulundurularak karar verilmesi gerekir. • TNF-alfa antagonistleri kullanan hastalar aşılandığında oluşan bağışıklama biraz azalmış olabilir ama genellikle koruma için yeterlidir.

19. Influenza Aşısı : • Yıllık influenza aşısı kullandığı ilaçlardan bağımsız olarak tüm RA hastalarına önerilir. (1 brezinschek HP, hofstaetter T, Leeb BF, haindl P, graninger Wb.immünization of patients with RA with anti-tnf-alfa therapy and mtx. Curr Opin Rheumatol 2008,20:295-9, ) • Sağlıklı kontrollerle RA hastalarını karşılaştıran bir çalışmada , aşıya yanıt verme oranının RA hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha düşük olduğu ve bu durumun hastalık aktivitesi, mtx veya TNF-alfa antagonisti kullanımı gibi faktörlerle ilişkili olmadığı bildirilmişdir. (4 (Kaine JL,Kivitz AJ, Birbara C, Luo AY.immüne response foolwing administration of influenza pneumococcal vaccines to patients with RA receiving adslimumab. J Rheumatol 2007,34(2):272-9.) • Başka bir çalışmada ise influenza aşısına karşı oluşan ortalama antikor titresi TNf-alfa antagonisti kullanan RA hastalarında , kullanmayanlara ve sağlıklı kontrollere göre düşük olmasına rağmen koruyucu düzeyde antikor oluşturan hasta oranı yeterli olmuş ve bu 3 grup arasında farklılık bulunmamıştır. (%80-94) (5 Gelinck LB,van der Bijl AE,beyer WE,visser LG,Huizinga TW,van Hogezand RA,et al. The effect of anti-tnf-alfa treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008,67:713-6.)

20. Influenza Aşısı : • Aşı için ideal zamanı araştıran bir çalışmada, infliximab uygulaması ile aynı günde influenza aşısı yapmanın , infliximab dan 3 hafta sonra aşı yapmaya göre daha iyi koruyuculuk sağladığı gösterilmiştir. (6 Elakyam O,Bashkin A,Mandelboim M,Litinsky I, comahester D, Levartovsky d, et al.The effect of infliximab and timing of vaccination on the humoral response to influenza vaccination in patients with RA and AS. Semin arthritis rheum. 2009 feb 24) • Tekrarlayan yıllık aşılamanın TNF-alfa antagonisti kullananlarda koruyuculuk oranını nasıl etkilediğini inceleyen bir çalışmada ise A influenza antijenine karşı antikorların ilk yıldan itibaren koruyuculuk sağladığı, B antijenine karşı ise yıllık tekrarlarla , ancak 3. yılda koruyuculuk sağlanabildiği görülmüştür. Aynı çalışmada aşılamanın hastalık aktivitesinde veya ANA düzeylerinde bir artışa yol açmadığı da gösterilmiştir. (7 Salemi S,icchianti-Diamanti A,Germano V, donateeli I, Di Martino A,Facchini M,et al.İnfluenza vaccini administration ın RA patients under treatment with tnf-alfa blocers .safety and immünogenicity..clin Immunol 2010,134:113-20 ) • Sonuç olarak TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilen hastaların yıllık olarak influenza aşısı yaptırmaları güvenlidir. Hastalık aktivitesine neden olmaz ve yüksek oranda koruyuculuk sağlar. Adjuvanlı aşılarla koruyuculuk oranı daha yüksek gibi görünse de bu aşıların TNF-alfa antagonisti kullanan hastalarda güvenilir olduğu henüz kanıtlanmamıştır. • Bu hastaları korumak için aynı evde veya yakın temas içinde yaşayan kişilerinde influenza aşısı yaptırmaları önerilir.

21. Pnömokok Aşısı : • Pnömokok aşısının mtx ve TNF-alfa antagonisti uygulanan hastalarda kullanımı ile ilgili öneriler olmamasına rağmen, enfeksiyon riski taşıyan tüm immünsüpresif kişilere pnömokok aşısı önerilmektedir. (1 brezinschek HP, hofstaetter T, Leeb BF, haindl P, graninger Wb.immünization of patients with RA with anti-tnf-alfa therapy and mtx. Curr Opin Rheumatol 2008,20:295-9, ) • TNF-alfa antagonistlerinin mtx ile birlikte kullanımı sırasında pnömokok aşısına yanıt iyidir. Bir çalışmada infliximab ile birlikte mtx ve placebo ile birlikte mtx kullanan hastalarda pnömokok aşısına yanıt değerlendirilmiş, iki grupta da benzer şekilde normal popülasyona göre düşük yanıt elde edilmiştir. (8 Visvanathan S,Keenan GF,Baker DG,Levinson AL,wagner CL, response to pneumococcal vaccine in patients with early RA receiving infliximab plus mtx or mtx alone. J rheumatol 2007,34:952-7.) • İnfliximab veya etanerceptle tedavi edilen RA ve ankilozan spondilit hastalarını TNF-alfa antagonisti kullanmayan hastalarla karşılaştıran bir çalışmada da RA hastaları arasında bu ilaçları kullananlarda yeterli pnömokok yanıtı verme oranı düşük bulunmuştur. (9 elkayam O,caspi d,reitblatt T,charboneau D,rubşns JB. The effect of tnf blockade on the response to pneubococcal vaccination in patients with RA and AS. Semin arthritis rheum. 2004, 33:283-8.) • TNF-alfa antagonisti ve/veya mtx ile tedavi olacak tüm hastalara pnömokok aşısı yaptırmak ve bunu mümkünse tedavi başlamadan yapmak doğru bir strateji gibi görünmektedir.

22. Hepatit B aşısı: • Hepatit B aşısı ile enfekte olma riski bulunan herkese Hepatit B aşısı önerilir. • Bu aşının da TNF-alfa antagonisti ile tedavi edilmesi planlanan HBsAg negatif kişilere , ilaca başlanmadan önce yapılması önerilmektedir.

23. Tüberküloz Aşısı : • TNF-alfa antagonisti kullananlarda artmış tüberküloz riski iyi bilinen bir sorun olmasına rağmen , BCG canlı atenüe bir aşı olduğundan bu hastalarda kullanılması önerilmez. (11 toussirot E,Wending D. BCG vaccination in a patient treated with infliximab.J rheumatol 2005,32:2500,1.)

24. Canlı Aşılar : • Bu hastalarda canlı aşıların kullanımı kontrendikedir. • Varicella Zoster, MMR, sarı humma , vaccinia, oral polio gibi canlı aşıların uygulanması TNFalfa antagonisti kullanan hastalarda önerilmez. (1 brezinschek HP, hofstaetter T, Leeb BF, haindl P, graninger Wb.immünization of patients with RA with anti-tnf-alfa therapy and mtx. Curr Opin Rheumatol 2008,20:295-9, ) • Hatta CDC tarafından hastaların yakın temas içinde oldukları kişilerin , örneğin çocuklarının oral polio ve çiçek aşıları ile aşılanması da önerilmemektedir. (12 kroker At,atkinson WL,Marcuse EK,pickering LK. Recommendations of the advisory commitee on immünization practices(ACIP).2006,55(RR15),1-48.) • Yakın temastaki kişilerin MMR ve varicella ile aşılanması için bir kontrendikasyon yoktur ancak varicella aşısından sonra döküntü olursa döküntü geçene kadar bu kişinin hasta ile temasının önlenmesi gerekir. • Çocuklara rotavirüs aşısı uygulandıktan sonra da el hijyenine dikakt edilmelidir. (12 kroker At,atkinson WL,Marcuse EK,pickering LK. Recommendations of the advisory commitee on immünization practices(ACIP).2006,55(RR15),1-48.)

25. Gebelikte TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • TNF-alfa antagonistleri FDA sınıflamasına göre B kategorisinde yer almakta , yani daha önce advers olaylar bildirilmemiş olmasına rağmen güvenli olarak kullanılabileceğini söylemek için yeterli veri bulunmamaktadır. • Makaklarda, gebelik boyunca golimumab tedavisinin bebekte immün sistemin gelişimi ve olgunlaşması üzerine olumsuz bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. (13 martin PL, cornacoff JB, Treacy G, elricas E, marini J, white KL et al. Effects of administration of a monoclonal antybody agains mouse tumor necrosis faktor alfa during pregnancy and lactation on the pre-post natal development of the mouse immune system. Int J toxicol 2008,27:341-7.)

26. Gebelikte TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • Şimdiye kadar TNF-alfa antagonistlerinin gebelikte kullanımı ile ilgili veriler daha çok olgu serilerine ve veritabanı bilgilerine dayanmaktadır. • Az sayıda olguda vertabra anomalileri, anal stenoz, trakeo-özefagial fistül, ve radyus anomalilerinden oluşan VACTERL sendromu bildirilmiştir. Ancak bu sendromun ilaçlar ile ilişkili olduğuna dair yeterli veri yoktur. Bunun dışında Fallot tetralojisi, intestinal malrotasyon, eksik ekstremite gibi malformasyonlar da nadir olarak bildirilmiştir. (16 carter JD, ladhani A, ricca let al. A safety assesment of the TNF antagonist during pregnancy: a review of the FDA database . Arhritis rheum 2007:54) • Hem Chron hastalığı TREAT veritabanı, hemde infliximab güvenlik veritabanına göre, bu komplikasyonlar , TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilmeyen hastalardakinden daha sık değildir. (19 lichtenstein G, cohen RD, feagen Bg, et al. Safety of inliximab in chrons disase: data from the 5000 patient TREAT registry. Gastroenterology 2004:126)

27. Gebelikte TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • Şimdiye kadar yapılan hayvan çalışmalarına ve insanlarda elde edilen deneyime dayanarak TNF-alfa antagonistleri ile tedavinin doğumsal malformasyonlara yol açma riski düşük gibi gözükse de bu ilaçların güvenli olduğunu söyleyebilmek için eldeki deneyim oldukça azdır. Dahası bu ilaçların bebekte immün sistemin gelişmesi ve olgunlaşmasını uzun dönemde nasıl etkileyeceği bilinmemektedir. • TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilen hastalara hamile kalmamaları söylenmelidir.

28. Emzirme Sırasında TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • Anne sütüne TNF-alfa antagonistlerinin geçişine dair bilgi ancak olgu bildirilerinden elde edilmiştir. • Etanercept kullanan bir olguda anne sütünde ölçülebilir düzeyde etanercept bulunmasına rağmen bebek serumunda 12. haftadan itibaren etanercept saptanamaması, etanercept in anne sütüne geçtiği, ancak büyük bir molekül olduğu için emilmediği yönünde yorumlanmıştır. (23 murashima A, watanebe n, ozawa N, saito H, yamagucki K. Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with RA: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and the infants serum: ann rheum dis 2009,68:1793-4.) • Bir hayvan deneyinde ise makaklarda golimumab kullanımı sırasında anne sütüne geçişin çok düşük seviyede olduğu bildirilmiştir. (13 martin PL, cornacoff JB, Treacy G, elricas E, marini J, white KL et al. Effects of administration of a monoclonal antybody agains mouse tumor necrosis faktor alfa during pregnancy and lactation on the pre-post natal development of the mouse immune system. Int J toxicol 2008,27:341-7.)

29. Kronik Hepatit B Enfeksiyonu Olan Hastalarda TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • Dünya genelinde HBV ile karşılaşma oranının üçte bir olduğu ve yaklaşık % 5 oranında kronik hepatit B enfeksiyonu olduğu düşünülmektedir. • Ülkemizde de HBsAg taşıyıcılığı % 5-10 oranında bildirilmektedir.

30. Kronik Hepatit B Enfeksiyonu Olan Hastalarda TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • HBV ye özgü sitotoksik T lenfositlerinden salınan TNF-alfa nın hepatositlerde HBV replikasyonunu önlediği hayvan modellerinde gösterilmiştir. HBV antijenleri tarafından uyarılan TNF-alfa salınımının virüsin klirensinde öneml rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle TNF-alfa blokajının, profilaktik anti-viral tedavi uygulanmayanlarda reaktivasyona yol açması şaşırtıcı değildir. • Anti viral tedavi verilmeden infliximab kullanımı ile HbsAg taşıyıcılarında fulminan hepatit, sub-fulminan hepatit ve HBV reaktivasyonu bildirilmiştir. (33 esteve M, saro C, gonzalez-huix F, suarez f, forne M, viver JM. Chronic hepatitis b reactivation follwing inliximab therapy in chrons disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004:53:1363-5.) • TNF-alfa antagonistleri ile birlikte, yada daha iyisi 2-4 hafta öncesinde başlanan anti viral tedaviye, TNf-alfa antagonistleri kesildikten sonra 3-6 ay devam edilmelidir. Uzun dönem kullanım ile ilgili bir sorun da lamivudin direnç gelişme oalsılığıdır. Bu nedenle uzun süre tedavi edilecek olgularda entecavir, adefovir veya tenofovir tercih edilebilir. Adefovir ve tenofovir kullanılacağı zaman nefrotoksiteye dikkat edilmelidir.

31. Kronik Hepatit B Enfeksiyonu Olan Hastalarda TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • Olgu bildirilerine bakıldığında infliximabın etanercept ve adalimumaba göre daha fazla viral aktivasyona yol açtığı düşünülebilir. (37 carrol MB, bond MI. Use of TNF alfa inhibitors in patients with chronic hepatitis b infection. Semin arthritis rheum 2008,38.208-17) • Sonuç olarak TNF-alfa antagonistleri ile tedaviye başlamadan önce hastalarda mutlaka HBsAg araştırılmalıdır. • Kronik HBV enfeksiyonu TNF-alfa antagonisti kullanmak için kontrendikasyon oluşturmaz. Uygun anti viral tedavi ve sık izlem ile bu hastalar sorunsuz olarak tedavi edilebilirler.

32. Kronik Hepatit C Enfeksiyonu Olan Hastalarda TNF-alfa Antagonistlerinin kullanımı : • TNF-alfa HCV enfeksiyonunda, HBV enfeksiyonundakinin aksine hepatosit apopitozunu ve karaciğerde inflamasyonu arttırarak hastalığın patogenezinde rol oynar. Bu nedenle bu hastalarda TNF-alfa antagonistlerinin daha güvenli olacağı düşünülebilir. • HCV ile enfekte RA hastalarının karaciğer enzim düzeylerinin ve viremilerinin değerlendirildiği bir retrospektif çalışmada TNF-alfa antagonistleri ile tedavinin, ne transferaz düzeylerinde ne de HCV viremisinde anlamlı bir artışa yol açmadığı görülmüştür. (41 peterson JR, hsu FC, simkin PA, wener Mh. Effect of TNF alfa antagonist on serum transaminases and viremia in patients RA and chronic hepatitis c infection. Ann rheum dis 2003,62:1078-82) • HCV enfeksiyonu olan hastalarda güvenilirliği en iyi bilinen TNf-alfa antagonisti etanercepttir. • Kronik HCV olan hastalarda TNF-alfa antagonisti kullanımının güvenli olduğu düşünülmektedir. Ancak karaciğer histolojisi ve fibroz olup olmadığı bilip bilinmeden TNF-alfa antagonistlerinin uzun dönem etkileri konusunda yorum yapmak doğru değildir ve tedavi sırasında transaminaz düzeylerinin ve aralıklı olarak HCV RNA düzeyinin takip edilmesi gereklidir.

33. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • TNf-alfa, Mycobacterium tuberculosis’e karşı dirençte önemli bir role sahiptir. TNF-alfa ve TNF’ye bağlı başka sitokinler sayesinde granülom oluşumu gerçekleşir ve tüberküloz basili granülom içinde tutulur. Bu nedenle latent tüberkülozu olan kişilere TNF-alfa antagonisti verilmesi aktif tüberküloz enfeksiyonuna sebeb olur. • ABD’de RA hastalarında tüberküloz insidansı yılda 6/100,000 iken, TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilen RA hastalarında yılda 24/100,000 olarak bildirilmektedir. (49 keane j,gershon s, wise rp, mirabile-levens e, kasznica j, schwieterman wd, et al. Tuberculosis associated with infliximab , a TNF alfa – neutralizing agent. N Engl J Med 2001: 345:1098-104.) • Tüberküloz sıklığındaki artış dışında dikkat çekici bir başka nokta da bu hastalarda tüberkülozun ekstrapulmoner veya dissemine formunun sık görülmesidir. (51 theis Vs, rhodes Jm, review article. Minimizing tuberculosis during anti TNF alfa treatment of inflammatory bowel disease. Aliment pharmacol ther 2008:27:19-30.) • İlacın başlamasından tüberkülozun ortaya çıkmasına kadar geçen süre ortalama olarak infliximab için 5,5 ay, etanercept için 13,4 ay ve adalimumab için 18,5 aydır.

34. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • TNF-alfa antagonistleri ile tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz taraması için ülkemizde, RAED tarafından 2002 yılında hazırlanan ve 2005 yılında güncellenen kılavuz hazırlanmıştır. Kılavuza göre :

35. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • 1- Anti-TNF tedavi aktif TB’de kontrendike (tx bitene kadar) • 2- Hastalar anemnez, ACG, TCT araştırılmalı, şüpheli olgularda en az üç kez balgamda veya mide suyunda basil aranmalı ve göğüs hastalıkları uzm konsultasyonu alınmalıdır • 3- Profilaksi gerekmeyen durumlar • ACG: fibrotik/kalsifik lezyon yoksa VE • Son bir yıl içinde TB’li hasta ile yakın temas yoksa VE • TCT ve yinelenen TCT 1-4 mm ise • 4- Profilaksi gereken durumlar • ACG normal, anerjik veya TCT 5 mm ve ↑ VEYA • ACG’de kuşkulu fibrotik/kalsifik lezyon VEYA • Son bir yıl içinde TB’li hasta ile yakın temas VEYA • TB açısından yüksek riskli sağlık personeli

36. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • Bu mutlak endikasyonlar dışında, hem ilk TCT, hemde tekrar TCT sıfır mm olan hastalarda, izleyen hekimin tercihine göre, risk/yarar oranını gözeterek hastaya koruyucu tedavi verilebilir.

37. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • Bu kılavuzda bahsedilmemekle birlikte son yıllarda TCT yerine veya birlikte interferon-gamma salınım testlerinin kullanılması gündeme gelmiştir. TCT nin BCG ile aşılama ve diğer mikobacteriler ile enfeksiyon nedeni ile yanlış pozitif sonuç verebilmesi ve immünsüprese kişilerde yanlış negatif sonuç verebilmesi nedeniyle tbc taramak için daha hassas ve özgül testlere ihtiyaç duyulmuştur. • İnterferon-gamma salınım testleri olarak bilinen ELI-spot ve quantiferon testleri bu amaçla geliştirilmiştir. Ancak TNF-alfa antagonistleri ile tedaviye aday kişilerde bu testlerin TCT’ine üstünlükleri kesin olarak gösterilebilmiş değildir. Latent tbc u gösterecek bir altın standart olmadığından bu testlerin güvenilirliği ancak uzun dönemde prospektif çalışmalarla gösterilebilecektir.

38. TNF-alfa Antagonistleri ile Tedaviye Başlamadan Önce Latent Tüberküloz Açısından Tarama : • Latent tbc saptanan ve TNF-alfa antagonisti kullanması planlanan hastalarda en sık uygulanan tedavi şekli 9 ay boyunca İNH uygulanmasıdır. Genel yaklaşım, TNF-alfa antagonistleri ile tedaviden 1 ay önce İNH başlanması şeklindedir.

39. Kalp Yetmezliği : • RA da ve diğer inflamatuar hastalıklarda KVS mortalite ve morbiditenin artmış olduğu bilinmektedir. • TNF-alfa, endotel disfonksiyonu, damar duvarında instabilite ve aterosklerozda artışa neden olarak kalp yetmezliği artıran bir sitokindir. Ancak kalp yetmezliği olan hastalarda TNF-alfa antagonistlerinin kullanıldığı çalışmalar, bu grupta KVS mortalite ve morbiditenin daha fazla olması nedeni ile erkenden durdurulmuştur. (63 mann dl,mc murray jj, packer m,swedberg k, boner js, colucci ws, et el. Targeted anthycytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation(RENEWAL) circulation. 2004: 109:1594-602 )

40. Kalp Yetmezliği : • Kalp yetmezliği ve TNF-alfa antagonistleri kullanımı ile ilgili olarak Lin ve arkadaşları şu önerilerde bulunmuşlardır. (58 lin j,ziring d, desai s, kim s, wong m, korin y, braun j, reed e, gjertson d, singh rr.TNF alfa blockade in human diseases. An overview of efficacy and safety. Clin immunol 2008:126:13-30.) • Kronik kalp yetmezliği öyküsü ve kliniği olmayan RA hastalarının TNF alfa antagonistleri ile tedaviye başlarken EKO incelemesi gerekmez. Ancak hafif (NYHA 1 ve 2) düzeyde kronik kalp yetmezliği olan hastaların, başlangıçta EKO ile EF belirlenmedir. EF normal hastalar bilgilendirildikten sonra yakın takiple bu ajanlar kullanılabilir. EF si düşük hastalarda ve NYHA 3-4 düzeyinde kalp yetmezliği olan hastalarda TNF-alfa antagonistleri kullanılmamalıdır. • Bu ajanlar kullanılırken kalp yetersizliği gelişen hastalarda ilaçlar kesilmeli ve yeniden başlanmamalıdır.

41. Sonuç : • TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilecek hastalara influenza ve pnömokok aşısı yaptırmaları önerilir. • Tedavi başlamadan önce tüm hastalar Hepatit B ve C virüsü açısından taranmalı, pozitif olan hastalar uygun profilaktik tedaviyi almalıdır. • TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilen hastaların gebe kalması önerilmez. • Bu ilaçlar ile tedavi başlanmadan önce hastalar anamnez, fizik muayene, TCT ve AC grafisi ile latent tbc açısından taranmalı, pozitif olan hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. • Kalp yetmezliği olan hastaların TNF-alfa antagonistleri ile tedavi edilmesi önerilmez.

42. TNF alfa blokerleri, kanser gelisimine yol açabileceginden prekanseröz lezyonu olan, immün yetmezliği bulunan, transplantasyon yapılmış olan, lenfoma riski var olan hastalarda kullanılmamalı veya ilaç alımı sırasında neoplastik hastalıkların gelisimi yönünden iç hastalıkları uzmanlarınca yakından izlenmelidir