EPIDEMIOLOGIA DA HEMORRAGIA PERIVENTRICULAR EM RECÉM NASCIDOS A TERMO

1. EPIDEMIOLOGIA DA HEMORRAGIA PERIVENTRICULAR EM RECÉM NASCIDOS A TERMO Epidemiology of peri/intraventricular haemorrhage in newborns at term Jornal of Physiology and Pharmacvcology 2008;59:Suppl 4:67-75 M. Baumert1, G. Brozek2, M. Paprotny1, Z. Walencka1, H. Sodowska3, W. Cnota3, K. Sodowski3 1Department of Neonatology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland; 2Department of Epidemiology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland; 3Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University of Silesia, Katowice, Poland. Apresentação: Érica Cruz, R3 em Neonatologia Coordenação: Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sal (Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB) Brasília, 18 de setembro de 2012

2. INTRODUÇÃO: • Hemorragia peri/intraventricular (HPIV) apresenta consequências significantes particularmente no desenvolvimento neurológico adverso; • Está associada a aumento da morbimortalidade a curto e longo prazo;

3. Introdução: • É uma complicação comum em recém-nascidos (RN) prematuros, apesar dos avanços dos cuidados nas UTI neonatais; • Comparado com o surgimento tardio da HPIV, o aparecimento precoce apresenta mortalidade mais alta e um aumento do risco de injúria do parênquima cerebral e subsequente distúrbio do desenvolvimento neurológico entre sobreviventes.

4. Introdução: • O surgimento precoce de HPIV está associado aos seguintes fatores: • Baixa idade gestacional; • Baixo peso ao nascer; • Terapia com esteróides; • Complicações antenatais e pós natais; • Método do parto: vaginal, cesariano, assistido por instrumentos.

5. Introdução: • Diversos autores sugeriram que partos vaginais assistidos por instrumentos (extração a vácuo ou fórceps) tornam os neonatos com risco aumentado de HPIV.

6. Introdução: • Estudos recentes indicaram que a taxa de HPIV é aproximadamente 25 a 30% para RN de muito baixo peso; • Somente poucos estudos estudaram RN com HPIV nascidos a termo (referências 3,5 e 6).

7. Introdução: • A habilidade de diagnosticar danos cerebrais neonatais era muito difícil antes do ultrassom (US); • A TC não é o método diagnóstico de escolha devido aos efeitos adversos resultantes da radiação excessiva; US do crânio é segura e permite o diagnóstico de mudanças patológicas no cérebro de RN.

8. Introdução: • HPIV ocorre principalmente em RN prematuros, entretanto este tipo de hemorragia também é observado em RN a termo. NOTA B Em (A) US no plano sagitais mostrando hemorragia intraventricular (1) e talâmica (2) em RN a termo e em (B), hemorragia intraventricular Grau III bilateral (1) em RN pré-termo (Margotto PR, Neurossonografia Neonatal, 2013)

9. Material e Métodos: • O estudo foi formulado e realizado de acordo com o modelo epidemiológico de Caso Controle; • A população estudada foi baseada e 2675 RNs a termo com idade gestacional (IG) de 39.1 semanas ± 1.2 weeks admitadas no Departamento de Neonatologia da Universidade Médica da Silésia em Katowice (Polônia) entre os anos de 2003 a 2005.

10. Material e Métodos: • A IG data da última menstruação (DUM) quando bem documentada e confirmada por US precoce; • Exame feito por neonatologistas usando Dubowitz modificado também determinou a IG.

11. Material e Métodos: NOTA • Sinais neurológicos: 10; • Sinais somáticos: 12 • IG aprox.: 0,2642 x (escore total) + 24.595 Método Dubowitz:

12. Material e Métodos: • Método Dubowitz Modificado:

13. Material e Métodos: • O Grupo dos Casos foi composto por 392 RN com HPIV detectada no US; • O Grupo Controle consistiu em 2283 RN sem a patologia pelo US.

14. Material e Métodos: • Os exames foram feitos usando um Acuson Sequoia com transdutor convexo de 5 MHz; • O US foi realizado rotineiramente no 3o dia de vida. Todos foram revisados e finalizados por um radiologista pediátrico.

15. Material e Métodos: • Achados de HPIV foram graduados de acordo com os critérios de Papile et al.: • Grau 1: hemorragia confinada na matriz germinativa; • Grau 2: hemorragia intraventricular; • Grau 3: hemorragia intraventricular com dilatação dos ventrículos; • Grau 4: hemorragia parenquimatosa.

16. Material e Métodos: • Os critérios de exclusão foram: • Anomalias congênitas; • CIUR (crescimento intrauterinio restrito) • Diagnóstico de anormalidades cerebrais intraútero; • RN prematuros.

17. Material e Métodos: • Os critérios de inclusão foram: • Parto a termo (após 37 semanas de gestação).

18. Material e Métodos: • Durante os exames, foram analizados: • Estágio da hemorragia; • Apgar do 5o minuto; • Síndrome do desconforto respiratório (SDR) • Infecção intrauterina; • O modo do parto (vaginal, cesariano); • Gestação e parto de alto risco.

19. Material e Métodos: • A análise estatística foi realizada usando os procedimentos padrões do pacote Windows Statistica 7.1; • A diferença estatisticamente significativa entre as variáveis contínuas foram analizadas pelos teste t-Student ou U Mann-Whitney (quando indicado); • A normalidade das distribuições foi testada usando o teste de Shapiro-Wilk*. • NOTA*:como o n é superior a 5º, o teste para normalidade deveria ser o Kolmogorov-Smirnov

20. Material e Métodos: • Diferenças entre variáveis categóricas foram examinadas usando o teste qui-quadrado; • Regressão logística foi usada para avaliar associações entre HPIV e seus fatores de risco potenciais; • Para cada variável de fator de risco, a razão de chances e o intervalo de confiança de 95% foram calculados. O nível de significância foi p < 0,05.

21. Resultados: • Nos anos de 2003 a 2005, 2675 RN a termo foram hospitalizados no Departamento de Neonatologia; • O grupo consistia de 1362 (50,9%) de meninos e 1312 (49,1%) de meninas.

22. Resultados: • HPIV foi diagnosticado em 392 neonatos (14,65%): • Grau I: 281(71,68%); • Grau II: 108(27,55%); • Grau III: 2 (0,5%); • Grau IV: 1 (0,25%).

23. Resultados: • Mais pesquisas foram conduzidas nos 392 RN com HPIV diagnosticada (grau 1 a 4) e os 2283 RN saudáveis; • IG média do grupo foi 39.11 ±1.26 semanas e variaram de 37 a 43 semanas; • A IG média nos RN com HPIV foi de 38.91 +/- 1.26 semana e nos sem a patologia, 38.14 +/- 1.23 (p = 0.5).

24. Resultados: • O PN médio nos RN com HPIV foi de 3283.47 ± 521.26 g. Nos sem HPIV foi 3362.79 ± 443.38g (p=0.003); • A idade média das mães foi 28.5 ± 4.7 anos (p = 0,5): mães de RN com HPIV: 28.38± 4.62 e as de RN sem HPIV: 28.56±4.67; • A diferença entre os gêneros foi estatisticamente significativa (p = 0,01). Os RN com HPIV eram 56,4% meninos e os sem HPIV eram 50% garotos.

25. Tabela 1. Características demográficas nos grupos examinados: Somente a IG não foi estatisticamente Significativa! Nota*: na distribuição assimétrica, usa-se mediana com intervalo interquartil

26. Resultados: • No grupo examinado, 72,2% dos RN estavam em boas condições (escore Apgar 8-10), 25.9% em condições medianas (escore Apgar 6-7) e 1.8% em condições severas (escore Apgar 1-5); • Esses exames foram 5 minutos após o nascimento; • Análises das diferenças entre as condições dos RN foi estatisticamente significativa (p=0.0001).

27. Tabela 2. Condições dos RN no 5o minuto de acordo com o Apgar: N-392 N=2283

28. Resultados: • Para estudar os fatores de risco potenciais, foram analizados: • Gênero; • Apgar no 5o minuto; • Tipo de parto (vaginal, cesariano, extrator a vácuo); • Colisão umbilical; • Infecção intrauterina;

29. ... • Hipertensão; • ITU materna; • Infecções de vias aéreas superiores.

30. Resultados: • Análise dessas diferenças revelaram que o parto vaginal foi observado em 42% dos RN com HIPV em comparação 55,2% daqueles sem HPIV (p = 0,00009); • O parto cesariano foi realizado em 58% dos casos com HPIV e em 44,8% do grupo controle (p = 0.000001).

31. Resultados: • Em relação à frequência do restante dos fatores de risco, não houve diferença estatisticamente significativa observada entre os grupos.

32. Tabela 3. A frequência dos fatores de risco em potencial: Os modos de parto – vaginal ou cesariano foram estatisticamente significativo

33. Resultados: • Sexo masculino é fator de risco para HPIV: OR = 1.29 (IC 95%: 1.04 - 1.6); • Levando em consideração tais diferenças, análise mais aprofundada dos fatores de risco basearam-se em resultados da regressão logística; • Os resultados mostram impacto significativo no aumento do risco de HPIV: Apgar 5o min, parto cesariano e sexo masculino.

34. Resultados: • RN com escore Apgar criticamente baixo (1-4) e mediano (5-7) foram significativamente mais propensos a desenvolver HPIV – OR = 2.55 (IC 95%: 1.23-5.29) e 1.64 (IC 95%: 1.29-2.09) respectivamente; • Bebês nascidos por cesariana têm 2 x mais risco de desenvolver HPIV que os de parto vaginal – OR = 1.69 (IC 95%: 1.33-2.15).

35. Resultados: • O risco de HPIV não foi afetado pelo tipo de cesária (urgente / eletiva), uso de extrator à vácuo ou colisão umbilical; • Análises mostram que infecção intrauterina aumenta a chance de HPIV (OR 1.52), mas sem significância estatística (IC 95%: 0.95-2.54);

36. Resultados: • Parece que sexo masculino aumenta o risco de HPIV em 1,24 x (IC 95: 1.00-1.55). • A maior relação foi observada no caso de hipertensão: OR = 1.42 (IC 95%: 0.95-2.16), porém sem significância

37. Tabela 4. Resultados da análise dos riscos de ocorrência de HPIV: Escore Apgar e cesariana eletiva são os fatores de risco significantes (o intervalo de confiança não contêm a unidade!)

38. Resultados: • Adicionalmente, foi observado que RN com HPIV apresentaram SDR (9.9% contra 2.3%; p = 0.0001) e hiperbilirrubinemia(14.8% contra 9.1%; p = 0.0005): • A presença da HPIV aumenta o risco de SDR 4,21 x (IC 95%: 2.71-6.53) e quase dobra a ocorrência de hiperbilirrubinemia: OR = 1.73 (IC 95%: 1.27-2.37).

39. Discussão: • US craniano é uma ferramenta simples empregada para auxiliar os médicos a fazer um diagnóstico acurado; • No campo da medicina neonatal, é realizado principalmente nos RN prematuros; • Alguns pesquisadoress sugeriram que somente RN com IG < 30 semanas deveriam ser submetidos a US.

40. Discussão: • De acordo com esta pesquisa, US craniano deve ser realizado em todos RN devido aos achados de HPIV em 14,65% dos RN a termo; • No grupo com HPIV, 62,2% dos RN nasceram em boas condições: 12.6 % de todos os RN com Apgar 8-10 no período de 3 anos;

41. Discussão: • Os dados mostram que os RN asfixiados apresentam o dobro do risco de desenvolver HPIV; • Um achado interessante foi que hipertensão ou pré-eclâmpsia não aumentam a frequência de HPIV, apesar de terem sido mais diagnosticadas em mães de RNasfixiados e meninas.

42. Discussão: • De acordo com Shankaranet al., hipertensão ou pré-eclâmpsia apresentaram qualidades protetoras contra HPIV grau III e IV; • Perlmanet al. relataram que HPIV apresenta menor incidência nos RN prematuros nascidos de mães com DHEG.

43. Discussão: • O mecanismo responsável pela redução permanece incerta, mas pode estar relacionada à doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) ou às medicações usadas no seu tratamento (ex.: sulfato de magnésio); • No presente estudo, notou-se que a cesariana duplicava o risco de HPIV em RN a termo: OR = 1.69 (IC 95 %: 1.33 - 2.15).

44. Discussão: • Anderson et al. provaram que cesariana antes da fase ativa do trabalho de parto não modifica a ocorrência de HPIV; • Shankaran et al. notaram uma relação entre o tipo de parto e hemorragia grau III e IV; • Logo, a relação tipo de parto / HPIV ainda é controversa.

45. Discussão: • Estudos anteriores sobre fatores de risco para HPIV encontraram associações com asfixia; • Na asfixia perinatal, há um distúrbio hemodinâmico e a perfusão dos vasos cerebrais está comprometida; • Modelos animais provaram que HPIV está relacionada a aberração do fluxo sanguíneo cerebral e ciclo hiperperfusão – reperfusão.

46. Discussão: • A fisiopatologia da HPIV em RN pré-termo deve se relacionar ao ciclo hiperperfusão – reperfusão, pelo fato de 80% do sangue da parte de cima do corpo flui para o cérebro; • Quando o fluxo na VCS está muito baixo, o fluxo sanguíneo cerebral provavelmente também estará baixo.

47. Discussão: • Dados em humanos apontam para o fluxo cerebral reduzido ser um fator de risco para HPIV e a matriz germinativa é especialmente vulnerável à injúria isquêmica; • Autorregulação, que é relacionada à maturação do desenvolvimento do RN é responsável pela resistência dos vasos cerebrais aos distúrbios de pressão sanguínea.

48. Discussão: • Além disso, asfixia e a reoxigenação das células cerebrais induzem a produção de citocinas pró-inflamatórias, como Il-6, Il-1 b, TNF-a, que podem danificar o endotélio dos vasos da matriz germinativa; • Um aumento das proteínas inflamatórias é acompanhada por acúmulo de neutrófilos na área danificada, ativação da microglia, macrófagos, linfócitos e astrócitos que persistem por dias após o insulto.

49. Discussão: • É semelhante à produção de citocinas inflamatórias na infecção intrauterina; barreira hemotoencefálica, adesão celular intravascular, coagulação e trombose, que pode levar à lesão endoteliar dos frágeis capilares matriz germinativa e à HPIV.

50. Discussão: • Algumas citocinas inflamatórias são produzidas por células da circulação fetal, provavelmente em resposta a citocinas amnióticas / placentárias; • Estas citocinas podem ganhar acesso ao cérebro fetal e causar dano diretamente à substância branca.