Alvos de saturação de oxigênio em recém-nascidos pré-termos extremos

1. Alvos de saturação de oxigênio em recém-nascidos pré-termos extremos Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network N Engl J Med. 2010 May 27;362(21):1959-69 Camila Nascimento Danielle Nardi Tânia Rosa da Mata Orientador: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 20 de junho de 2010

2. Doutorandas Camila, Danielle e Tânia

3. Introdução • Estudos anteriores • Retinopatia é mais baixa em PT com exposição a níveis reduzidos de oxigênio quando comparados aos expostos a níveis maiores de oxigenação • Não se sabe qual o alvo de oxigênio adequado para minimizar a retinopatia • Retinopatia da prematuridade é uma importante causa de perda visual • Estudos randomizados na década de 50 • Maior incidência de retinopatia da prematuridade com exposição irrestrita de suplementação de oxigênio

4. Introdução • Toxicidade do oxigênio • Mortalidade • Displasia broncopulmonar • Leucomalácia periventricular • Paralisia cerebral • Outras condições • Estudo multicêntrico observacional • Não mostrou associação significante entre valores altos de pressão parcial de oxigênio e retinopatia

5. Introdução • Pressão positiva, surfactante e oxigenação foram consideradas • Estudo multicêntrico controlado, para comparar dois níveis-alvo de saturação de oxigênio e duas abordagens de ventilação • CPAP iniciado na sala de parto, com protocolo orientado para ventilação limitada e administração intratraqueal de surfactante com um protocolo de ventilação mecânica convencional • Hipótese testada • Um alvo menor de saturação de oxigênio (85-89%), comparado com um maior alvo (91-95%), reduziria a incidência de retinopatia grave da prematuridade ou morte entre RN que nasceram entre 24 e 27 semanas e 6 dias de gestação

7. Metodologia • Estudo conduzido por National Institute of Child Health and Human Development • Aprovado pela instituição e pela RTI Internacional • Dados enviados e analisados pela RTI internacional • Obtido termo de consentimento informado dos pais ou guardião antes do parto. • Amostra • RN nascidos entre 24s – 27s+6d que necessitaram de ressucitação completa • excluídos os nascidos em outro hospital e aqueles com grandes anomalias congênitas

8. Metodologia • Seleção e tratamento • Selecionados entre fevereiro 2005-2009 • Randomização com estratificação de acordo com centro de estudo e idade gestacional. • Seleção aleatória dos pacientes para os grupos • Os lactentes foram designados , antes do nascimento, aos alvos de saturação de oxigênio de 85 -89% ou 91-95% • Lactentes de gestação múltipla foram alocados para o mesmo grupo aleatoriamente.

9. Metodologia • Medição da saturação de oxigênio iniciou-se às 2h de vida até 36 semanas de IGPC e foram mantidas inalteradas • Ajustes feitos pelo staff do setor ou pelo pesquisador • RN foram acompanhados por oftalmologistas treinados às 33 sem IGPC e vistos até fim do estudo ou resolução do caso: • Retinas totalmente vascularizadas ou imaturas veias em zona 3 (referência de normalidade)

10. Metodologia • Análise Estatística • A análise da saturação foi feita em cada grupo, sendo consideradas, principalmente, retinopatia grave e morte • Foi utilizada regressão Poisson num modelo de equação generalizada e estimada que ajusta o risco relativo com 95% de intervalo de confiança • Foi realizada uma análise “post hoc” de sobrevivência para comparar a mortalidade nos dois alvos de saturação de oxigênio, admitindo que não houve morte posterior a alta dos RN • Diferença de 10% entre os grupos foi considerada clinicamente importante

11. Análise estatística - Na análise final, o nível de significância considerado foi 0,05 - O acompanhamento dos resultados incluíram morte, pneumotórax, hemorragia intraventricular e uma combinação desses eventos

12. Sem diferença entre os grupos

13. Resultados • Não houve diferença significativa com relação às taxas de retinopatia ou morte entre os grupos de baixo (28,3%) e alto nível de saturação(32,1%) - Risco relativo com baixa taxa de saturação: 0,9 - 95% IC - 0,76-1,06 - p = 0,21 • Morte antes da alta ocorreu com mais freqüência no grupo de menor saturação de oxigênio - em 19,9% das crianças contra 16,2%, - risco relativo, 1,27;95% IC (1,01-1,60) -p = 0,04 • A taxa de retinopatia grave nos pacientes que sobreviveram foi menor no grupo de baixa saturação - 8,6% vs 17,9%; - risco relativo, 0,52; 95% CI (0,37-0,73)-p <0,001  Não houve diferenças significativas nas taxas de outros eventos adversos

17. Discussão • Não houve diferença significativa entre a retinopatia severa ou morte entre os grupos de saturação de oxigênio (85 a 89%) e (91 a 95%). Risco relativo com baixa taxa de saturação: 0,9;95% IC : 0,76-1,06-p = 0,21 • Avaliação dos componentes individuais -Saturação mais baixa (85 a 89%) -Maior risco de morte intra-hospitalar – aumento absoluto de 3,7 pontos percentuais (Estudo de 1950 foi encontrado aumento de 4,9 pontos percentuais) -Menor risco de retinopatia grave entre sobreviventes (risco relativo, 1,27;95% IC (1,01-1,60) -p = 0,04)

18. Discussão • Houve sobreposição substancial dos níveis reais de saturação de oxigênio entre os grupos, como em estudos anteriores • Necessidade de maior tempo de seguimento para determinar os efeitos da baixa saturação de oxigênio no desenvolvimento visual e neurológico • Prática comum para o uso do menor alvo de saturação: objetivo de reduzir riscos de retinopatia da prematuridade

19. Discussão • Em estudos anteriores (Askie et al e The STOP-ROP): • Nos grupos com menos saturação de oxigênio • Duas semanas após nascimento ou com severa retinopatia não mostraram aumento do risco de morte, mas a variação da SatO2 (91-94% e 89-94%) eram diferentes do presente estudo e estavam mais próximos do grupo com maior SatO2 do presente estudo.

20. A maior mortalidade no presente estudo no grupos com menor SatO2 se deve,provavelmente ao menor alvo de O2 usado, iniciado logo após o nascimento ou ambos • Metanálise de restrição de O2 precoce (1950-1970) mostrou redução da retinopatia severa (RR: 0,19;IC a 95%:0,07-0,50), com tendência NÃO SIGNIFICIANTE de aumento da mortalidade.Consulte a metanálise: Restricted versus liberal oxygen exposure for preventing morbidity and mortality in preterm or low birth weight infants

21. Conclusão • Dados do estudo sugerem • Aumento de 1 morte para cada 2 casos de retinopatia severa evitados no grupo com menores alvos de saturação de oxigênio • Cuidados devem ser tomados quanto aos alvos de saturação de oxigênio, uma vez que os baixos níveis podem levar ao aumento da mortalidade

22. Abstract

25. Editorial: Colin J Morley (Austrália)CPAP and Low Oxygen Saturation for Very Preterm Babies?N Engl J Med. 2010 May 27;362(21):2024-6 • Infelizmente um alvo de saturação de oxigênio (SatO2) que reduz a retinopatia da prematuridade (RP), mas que não aumenta as taxas de mortalidade ou problemas de desenvolvimento neurológico não tem sido acuradamente determinado. • A taxa de RP entre os dois grupos (baixa e alta SatO2, apesar de modesta diferença de saturação entre os grupos) ocorreu significativamente MENOS no grupo com MENOR saturação (8,6% x 17,9%):RR:0,52;IC:0,37-0,73-P<0,001)

26. Editorial: Colin J Morley (Austrália • A taxa de necessidade de tratamento com O2suplementar com 36 semanas de idade pós-concepção foi menor no grupo com baixa saturação de O2 (p=0,0002) • MORTALIDADE: houve uma fraca evidência de aumento da mortalidade no grupo com baixa saturação em relação ao grupo com alta saturação (p=0,04) (19,9% versus 16,2%:RR:1,27;IC:1,01-1,6) • -Estudo não randomizado de Bolton et al (1974) evidenciou maior mortalidade no menor alvo de SaTO2, o que não ocorreu nos estudos também não randomizados de de Tin et al (2001) e Chow et al (2003) • -Estudo randomizado de Askie et al (2003) não relatou aumento de mortalidade com alvo menor de SatO2 • São necessários mais estudos para clarear estes resultados

27. Como este ensaio ajuda o neonatologista? Editorial: Colin J Morley (Austrália • Recomendar alvos de Saturação de Oxigênio que sejam efetivos e seguro permanece difícil e indefinível • Uma menor SatO2 reduz significativamente a retinopatia da prematuridade severa, mas pode aumentar a mortalidade • Maior follow-up é vital na determinação se uma intervenção é associada com problemas de desenvolvimento neurológico

28. Consultem também: Oxigênio e malignidade: RN expostos a 100%de oxigênio por 3 minutos ou mais aumentava o risco de câncer em 3 vezes mais (RR: 2,87;IC a 95%: IC 95% 1.46- 5.66). Portanto existe uma relação entre a exposição ao O2 por 3 minutos ou mais e câncer na infância.

29. Há 50 anos ainda persistem dúvidas. Avançamos. Sabemos a relação que existe entre O2 e retinopatia da prematuridade, assim como com a displasia broncopulmonar. Os limites ainda são sabemos, mas pelos dados que dispomos da literatura, talvez 85-92% sejam dados seguros. Qual seria a melhora prática?

30. Hiperoxia • Capaz de produzir morte celular no cérebro em desenvolvimento, assim como no pulmão e na retina; • Estudo sugere que a morte neuronal induzida pela hiperoxia pode ter parte na responsabilidade da deficiência cognitiva e motora desenvolvida posteriormente em prematuros.

31. Segundo Tin W,2000, a terapia com o O2 deve ter sido dada a bebês mais do que qualquer outro produto médico nos últimos 60 anos. Apesar disto sabemos muito pouco quanto os bebês precisam de fato ou quanto é sóbrio dar a eles. A profundidade da nossa ignorância realmente uma coisa que os deixa muito embaraçados.

32. -O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro -Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo nestes prematuros Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia: -ser menos invasivos -propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva -menos agressivos nas drogas A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL DE 70-80 ANOS DE VIDA!

33. Realizou-se estudo longitudinal prospectivo, descritivo e analítico em coorte de 50 crianças prematuras. Observou-se incidência da ROP em qualquer estágio de 32%, sendo que 68,75% da ROP (retinopatia da prematuridade) ocorreram em crianças nascidas com 1000g ou inferior e predominância dos estágios mais precoces da ROP. Observou-se 10% de incidência para tratamento da ROP, sendo esta a freqüência de tratamento por meio de laserterapia para a ROP, proporcionando 100% de resolução da doença. O seguimento oftalmológico iniciou-se entre 4 a 6 semanas de idade cronológica (IC) em prematuros com Idade gestacional (IG) menor ou igual a 32 semanas e/ou peso de nascimento menor ou igual a 1500 g e a maturação vascular da retina, em média, ocorreu em 10 semanas de IC, período no qual este seguimento mostrou-se recomendável. O peso mostrou-se o fator de risco mais significativo para presença da retinopatia da prematuridade. Foi observada ROP com maior freqüência em relação ao baixo peso ao nascimento, idade gestacional e utilização de oxigênio no primeiro mês de vida, que representaram os principais fatores de risco.

34. Quando estamos falando em incerteza, é porque há 50 anos discutimos quanto dá e de que forma administrar o oxigênio. Claro que há 50 anos atrás ninguém imaginava que um bebê de 480g fosse sobreviver

35. Ponto de vistaDr. Paulo R. Margotto Qual é o alvo de SatO2 que devemos usar? Analisando os resultados do estudo SUPPORT (Surfactant,Positive Pressure and Oxygenation Randomized Trial), observamos: -Fraca associação de mortalidade com o alvo menor de SatO2 -Regressão de Cox (esta regressão usada em análise de sobrevida permite obter resultados ajustados para possíveis variáveis de confundimento*e a medida de associação obtida é o hazard ratio, ao invés de Risco relativo e Odds ratio, na análise clássica) mostrou aumento da mortalidade (na alta hospitalar, transferência ou em um ano) no grupo com alvo menor de SatO2, porém SEM SIGNIFIFICÂNCIA ESTATÍSTICA (observe o intervalo de confiança;observe a p): Hazard ratio (HR): 1,28;IC a 95%:0,98-1,68-p=0,07) -Associação significativa com a redução da retinopatia da prematuridade (p<0,001)*Não há informação das variáveis de confundimento controladas

36. Consultem:

37. Ponto de vistaDr. Paulo R. Margotto • A incidência de Retinopatia da prematuridade em todos os graus na Unidade de Neonatologia do HRAS, segundo Souza RAP (2010), foi de 32% (68,75% em RN<1000g) sendo que 10% precisou de laserterapia • A incidência de Displasia broncopulmonar (dependência de O2 com 36 semanas de idade pós-concepção foi de 10%-26-34 sem), segundo Margotto PR(2010)

38. Ponto de vistaDr. Paulo R. Margotto • Embora não haja uma resposta da literatura de um alvo seguro de SatO2 (talvez 85% seja baixo), com certeza devemos EVITAR alvos elevados como 95-96-98%, como acontece na imensa maioria das vezes nas Unidades Neonatais. Para os RN cardiopatas, segundo Nardkarmi, a SatO2 mínima de O2 é uma saturação que alcança uma boa perfusão dos órgãos sem evidência de produção de lactato e falência dos órgãos.Não há uma saturação perfeita. É apenas aquela saturação que alcança a perfusão necessária para preservar a função do órgão (para um RN com coração esquerdo hipoplásico sem correção, SatO2 acima de 85% pode ser muito alta, porém <70% seja baixo demais. • Como na Sala de Parto,nem 100% e nem 21%: devemos reanimar com menos oxigênio (segundo Goldsmith, 45%) Para os RN pré-termos extremos, talvez manter um alvo de 88 a 93% possa ser seguro, enquanto novos ensaios sejam produzidos com follow-up mais longo.

39. Doutorandas Camila, Danielle e Tânia e Dr. Paulo R. Margotto

40. Obrigado!