Vómitos y malestar general en mujer de 60 años

2. Javier Moreno Díaz R3 Medicina Interna Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza Vómitos y malestar general en mujer de 60 años

3. Antecedentes Personales Mujer 60 años Dislipemia Intervenciones Exéresis de quiste en mama derecha en 2009 Alérgica Relajantes musculares Belladona?? Atropa belladona Desde Julio de 2011 Vómitos Hipo Malestar General Cefalea pulsátil Febrícula en picos

4. Ingresa a finales de Julio en clínica privada Exploración física Anodina Se realiza gran batería de pruebas Analíticas varias con marcadores tumorales Normales Serologías múltiples IgG + Antitoxoplasma Gastroscopia Hernia de hiato + esofagitis Colonoscopia Diverticulosis TAC Abdominal Quistes renales TAC Cerebral Lesiones granulomatosas • Toxoplasmosis • Paciente inmunocompetente • Tanto la forma aguda como crónica suele ser asintomática Forma aguda (10-20%): corioretinitis, linfadenitis o, incluso, miocarditis y polimiositis Suele acompañarse de adenopatías indoloras supraclaviculares o cervicales Ganglio de Piringer-Kuchinkao Además se puede acompañar de mal estado general, cefalea, fiebre o febrícula, artromialgias, erupciones cutáneas… • Paciente inmunodeprimido • Más frecuente en pacientes SIDA y en tratamiento quimioterápico Se presenta como estado mental alterado, convulsiones, debilidad, signos cerebelosos, meningismo, trastorno del movimiento, fiebre… ¿¿!!Toxoplasmosis cerebral en paciente inmunocompetente¡¡??

5. A todo esto… …durante el periodo de estudio y postración La paciente sufre episodio de disnea brusca Se diagnostica de TEP bilateral secundario a TVP de EII 26 de Agosto de 2011 es dada de alta • Tratamientos • Esomeprazol 40 mg 1-0-0 • Sintrom s/p • Fluoxetina 20 mgs 1-0-0 • Pirimetamina 25 1-1-1 • Sulfadiazina 500 2-2-2-2 • Lederfolin 15 1-0-0 • Plantanben 1-0-1 • Motilium 1-1-1 • Zofran 4 mg 1-0-1 • Diagnósticos • Esofagitis + Hernia de Hiato • Diverticulosis • TEP + TVP • Sd Depresivo • Toxoplasmosis cerebral en paciente inmunocompetente • … y náuseas + vómitos Y además Lioresal 10 1-1-1

6. El día 31/8/2011 ingresa en Urgencias del HUMS Refiere que, desde el alta hace 5 días, empeoramiento progresivo No tolera vía oral 4 vómitos biliosos en las últimas 12 horas Gran debilidad Náuseas Dolor epigástrico Temblor de reposo en pierna derecha Pérdida de 5kgs de peso No alteraciones urinarias. Hábito deposicional estreñido TA 147/104 FC 122 lpm SatO2 97% Deshidratada; decaimiento del estado general Auscultación Cardiaca Ritmica sin soplos ni extratonos a 100 lpm Abdomen Peristaltismo presente pero disminuido. Blando y depresible. Doloroso de forma difusa a la palpación, pero más intensamente en epigastrio. No signos de irritación peritoneal. Neuro Sin signos de focalidad

7. Pruebas en Urgencias ECG Taquicardia sinusal a 102 lpm, sin alteraciones en la repolarización Radiografía Abdominal Calcificaciones en hemipelvis menor, pudiendo ser flebolitos o litiasis en uréter distal Torácica Sin hallazgos pleuroparenquimatosos de interés Analítica Sangre - Hemograma sin alteraciones. - Coagulación sin alteraciones; fibrinógeno derivado 6 mgr/dL - EAB: pH 7,56; pCO2 27,6; EB 3,5 - BQ: Urea 53, Creatinina en rango normal. Bilirrubina total y directa en rango normal. Iones en rangos normales. Amilasa 106. Enzimas hepáticas: GGT 86, GPT 230. Orina Cuerpos cetónicos +++; Leucocitos 30-40; Hematíes 60-70

8. Con todo esto, ingresaen Medicina Interna Gammagrafía perfusión pulmonar Defectos de perfusión en varios segmentos compatibles con TEP Analítica con autoanticuerpos y estudio de trombofilias Anticoagulante lúpico + Gastroscopia Hernia hiatal. No alteraciones en la mucosa a ningún nivel Rectoscopia Sin alteraciones en la mucosa Se tomaron biopsias para estudio de amiloidosis Negativo

9. Y ahora que? 6.- Enfermedades gastrointestinales/peritoneales Obstrucción mecánica Enfermedades funcionales gastrointestinales Gastroparesis Primaria SecundariaPostvírica Diabetes Esclerodermia LES Amiloidosis Postvagotomía Paraneoplásica Pseudoobstrucción crónica intestinal PrimariaNeuropatía visceral Miopatía visceral SecundariaDistrofia muscular Neurológicas Enfermedad de Chagas y Von Recklinghausen Dispepsia Enfermedades orgánicas gastrointestinales Enfermedad péptica ulcerosa Colecistitis Pancreatitis Hepatitis Enfermedad de Crohn Apendicitis Peritonitis Isquemia mesentérica Fibrosis retroperitoneal Neoplasia digestiva Metástasis digestivas 1.- Asociado a quimioterapia/radioterapia 2.- Secundario a Cirugía Abdominal Reciente 3.- Origen farmacológico/tóxico Analgésicos Cardiológicos Diuréticos Antidiabéticos orales Anticonceptivos Antibióticos/antivirales Opioides Xantinas Anticonvulsivantes/antiparkinsonianos Etanol 4.- Infeccioso Gastroenteritis bacteriana/viral Extradigestivas 5.- Enfermedades endocrinas/metabólicas Embarazo Uremia Cetoacidosis diabética Hipertiroidismo Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Porfiria aguda intermitente 7. Origen en alteraciones del Sistema Nervioso Central y Autónomo Migraña Incremento de la presión craneal Infarto cerebral Hemorragia cerebral Absceso Meningitis Hidrocefalia Enfermedad congénita Pseudotumor cerebral Epilepsia Enfermedades desmielinizantes Enfermedades vestibulares Cinetosis Laberintitis Tumores Enfermedad de Meniere Enfermedad del sistema autonómico Síndrome de Shy-Drager Hipotensión idiopática ortostática 8. Enfermedades psiquiátricas Vómito psicógeno Neurosis de ansiedad Depresión Anorexia nerviosa Bulimia 9. Síndrome del vómito cíclico 10. Otras causas

10. Pero el 10 de Septiembre… Comienza con parestesias en extremidades inferiores Progresivamente en 2-3 días, pérdida de fuerza 2/5 en todos los territorios musculares EEII Esa misma semana, la clínica se extiende a extremidades superiores e incontinencia urinaria La paciente queda tetraparética Se consulta con Neurología Puede corresponder con nivel medular D5-D6 Se solicita RM medular completa Se solicita estudio neurofisiológico EMG y ENG sin alteraciones

11. Resultado de RM En unión bulbomedular posterior área de morfología irregular hiperintensa en secuencia T2 Otro área de hiperintensidad en T2 en cordones posteriores de médula a nivel de C2 Tras la administración de gadolinio, se aprecia leve realce en ambas localizaciones, así como en leptomeninge de unión bulboprotuberancial Estos hallazgos pueden ser correspondientes a lesiones tipo inflamatorias o infecciosas

12. Se decide entonces realizar punción lumbar Bioquímica en LCR Cloruro 138 (115-130) Glucosa 0,55 (0,50-0,80) Proteínas 0,50 (0,15-0,60) Recuento y fórmula 58 hematíes 18 células nucleadas Proteínas LCR Albúmina 0,30 (0,12-0,32) Cociente albúmina LCR/Suero 9,22 (0-9.00) Inmunoglobulinas en LCR IgG LCR 4,89 (0,48-5,86) IgA LCR 0,65 IgM LCR 0,14 Índice IgG (LCR/Suero) / Albúmina (LCR/Suero) 0,58 (0,30-0,70) Se solicitan bandas oligoclonales e IgG antiNMO a laboratorios externos Gram, cultivo y DNA VHS negativo AP negativo

13. La patología orienta hacia inflamatoria/desmielinizante Metilprednisolona 1 gramo IV durante 5 días Mejoría clínica importante Inicia rehabilitación Pero el 27 de Septiembre… • Leve hiperseñal en temporal derecho y frontal izquierdo • Extensa área de hiperseñal (25 mm) en unión bulbomedular con leve captación de gadolinio • Sugiere meningoencefalitis con buena evolución Brote consistente en • No afectación de pares craneales • Fuerza EESS 4/5 • Fuerza EEII 5/5 • Hipoestesia EEII • ROTs bicipitales y rotulianos 1/4 Nueva tanda de corticoides Se realiza RM cerebral y cervical

14. Pero esta vez la paciente no mejora con los corticoides!! Dolores y calambres musculares Hipoestesia completa para sensaciónes dolorosas de C2 a C5 Abolición de sensibilidad artrocinética en manos Fuerza global 4/5, más acusada a nivel proximal de ambos brazos (2/5) Otra vez tetraparética!! Atrofia de músculos interóseos de manos, pies en equino… Imposibilidad para deambulación Necesita ayuda para comer Pérdida visual leve Aparecen signos analíticos de desnutrición proteico calórica… Le pondriamos Inmunoglobulinas?? NO!! Antecedente de TEP!! Se decide realizar plasmaféresis

15. Ahora SI! La paciente mejora y continúa rehabilicación Y un buen día Mes y medio después Llega resultados de LCR de laboratorios externos Bandas Oligoclonales en Suero y LCR Negativas IgG antiNMO en suero y LCR POSITIVO!! Se diagnostica a la paciente NEUROMIELITIS OPTICA o ENFERMEDAD DE DEVIC Y esto que es??

16. Esclerosis Múltiple Neuromielitis óptica Otras Enfermedades Desmielinizantes Javier Moreno Díaz R2 Medicina Interna 8 de Marzo de 2012

17. Esclerosis Múltiple Segunda causa de incapacidad neurológica en adulto joven Etiología incierta Probablemente autoinmune en relación a respuesta exacerbada a cuadro viral Mediada por linfocitos T en individuos geneticamente susceptibles Asociada a HLA de clase II HLA-Dw2 y HLA-DR2 Forma “placas” en el SNC Región periventricular, cuerpo calloso, nervios ópticos, tronco del encéfalo, cerebelo y médula espinal Lesiones activas con Linfocitos T CD4 y Macrófagos Lesiones residuales menor celularidad y aumento de gliosis Nunca afecta al SNP!! Aqui forma la mielina la célula de Schwann, no el oligodendrocito

18. Curso clínico • 80% de los pacientes cursan con brotes y remisiones • En los primeros 10 años brotes y remisiones con recuperación completa • Según avanza la recuperción pasa de ser total a parcial • Un 5-10% pasa a ser Progresiva secundaria • Después de 10 años el 50% se convierte en Progresica secundaria • Progresiva primaria • La sintomatología progresa desde el inicio de la enfermedad sin brotes • Progresiva secundaria • Primero existe un periodo de brotes y, posteriormente, cesan pero existe progresión • Progresiva Recurrente • Evoluciona como una primaria con brotes que pueden o no empeorar el cuadro previo

19. Manifestaciones Clínicas Sensitivas Frecuentes como primeros síntomas Parestesias, pérdida de sensibilidad térmica, “acorchamiento” de extremidades… Motoras Lesiones en primera motoneurona que produce espasticidad Signos piramidales como exaltación de reflejos, clonus, RCP extensor… Visuales Neuritis óptica en el 20% de los debúts Dolor retrocular y con el movimiento Posteriormente pérdida visual que puede o no recuperarse “Ataques” de visión borrosa con menstraución, desencadenantes ambientales… Diplopia Cerebelosas Ataxia y temblor cerebeloso, síntomas iniciales muy invalidantes “Habla escándida”, con enfermedad avanzada Funciones cognitivas Leve deterioro, muy raro deterioro grave Altas tasas de depresión Fenómeno de Uhthoff Evaluación del grado de discapacidad Expanded Disability Status Scale, EDSS

20. Diagnóstico Resonancia Magnética Placas hipointensas en T1, hiperintensas en T2 Localización más frecuente en áreas periventriculares Neurofisiología Potenciales evocados somatosensoriales Potenciales evocados visuales Potenciales evocados auditivos del tronco LCR <20 células/mL puede detectarse pleocitosis linfocitaria (25%) 95% bandas oligoclonales Síntesis intratecal de IgG Criterios de Poser modificados por MacDonald (2010)

21. Tratamiento sintomáticos dolor, espasticidad… Tratamiento de brotes Corticoides a dosis altas IV si rote intenso Si solo sensitivo, oral Plasmaféresis? Por lo general, poca respuesta Tratamiento de base Azatioprina Menos efectos secundarios, más control hematológico Ciclofosfamida Ciclosporina Mitoxantona Eficaz, pero aumenta riesgo de leucemia y tumores sólidos en 5 años posteriores al tratamiento Interferón beta 1A y beta 1B Para formas en brotes y progresiva secundaria Disminuye la activación de linfocitos T Acetato de Glatiramato Compuesto sintético semejante a proteína básica de mielina sin producir encefalitis Bloquea antígeno-anticuerpo Biológicos Natalizumab Anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina alfa-4 Reintroducido al mercado en 2006 con muchas restricciones Rituximab AntiCD 20, en estudio del NIJM clara mejoría 48 semanas después de 1 dosis Nuevas terapias Fingolimod Análogo de esfingosina Via oral, evita salida de linfocitos T de ganglio linfático Tratamiento

22. Neuromielitis Óptica Ataques de Neuritis Óptica + Mielitis Más agudos y severos que en EM Provocan gran invalidez neurológica, ceguera e incluso el fallecimiento Dos formas clínicas Monofásica Un episodio de Neuritis uni o bilateral + otro de mielitis Brotes Episodios de Neuritis y/o Mielitis 70% de los pacientes

23. Pruebas Complementarias Resonancia Magnética cerebral y medular Ausencia de lesiones cerebrales a excepcion de nervios ópticos Alteraciones en T2 en 3 o más segmentos vertebrales Estudio de LCR Suele aparecen >50 linfocitos/mm3 y/o neutrófilos 15-35% presentan bandas oligoclonales en LCR Puede estar alterada la velocidad de producción de IgG intratecal Determinación de Autoanticuerpos Frecuente ANAs, anti-DNA, antitiroideos… Estudio Neurofisiológico Potenciales Evocados Visuales suelen estar alterados

24. Pero en 2004 todo cambió… se descubrieron los anticuerpos NMO IgG frente a Acuoporina 4 Explican la etiología autoinmune del proceso Son medibles en sangre y LCR Sensibilidad 73% y Especifidad 91% OJO!! Casi 30% Falsos Negativos Criterios Diagnósticos

25. Formas de Enfermedad de Devic • Neuromielitis óptica forma clásica • EM óptico-espinal que puede afectar el cerebro y actuar como EM • Mielitis longitudinal extensa Asocia con enfermedades autoinmunes de forma frecuente • Neuritis óptica o mielitis asociada con lesiones especificas de partes del cerebro • Hipotálamo, nucleo periventricular… Parecido a EM Agudo Corticoides, plasmaféresis, inmunoglobulinas Cronico Azatoprina + prednisona Micofenolato + prednisona Ciclofosfamida Rituximab Como lo tratamos?

26. Otras Desmielinizantes “Raras” Enfermedad de Marburg Variedad Monofásica de EM Cursa con desmielinización de troncoencéfalo No respuesta a tratamientos si se llega a diagnosticar Enfermedad de Balo Desmielinizante de mal pronóstico Áreas concéntricas en sustancia blanca subcortical Enfermedad de Marchiafava-Bignami Degeneración medial del cuerpo calloso Se desconoce etiología Parece asociado a alcoholismo crónico y desnutrición Produce demencia, convulsiones, cambios en la personalidad… hasta afasia, apraxias y hemiparesia

27. Mielinólisis Central Pontina Desmielinización de tronco cerebral Parálisis pseudobulbar, paraparesia, tetraparesia… “Sindrome del cautiverio” Asociado a reposición natrémica rápida, alcoholismo y transplante hepático Encefalomielitis Diseminada Aguda Inicio súbito secundario a Inmunización previa Encefalitis postvacunal: viruela, rabia… Enfermedad exantemática previa Sarampión, varicela, rubéola… Fiebre, cefalea, meningismo y deterioro nivel de conciencia Crisis comiciales, clínica motora y cerebelosa Tratamiento con corticoides IV altas dosis 5-20% mortalidad; altas tasas de secuelas neurológicas Encefalomielitis Hemorrágica Necrotizante Aguda Posterior a infección respiratoria de vías altas Destrucción intensa de la sustancia blanca subcortical hemorragias perivenulares que producen intensa meningitis

28. Seguimos con el caso clínico… Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, se une específicamente al antígeno CD20 de los linfocitos B, induciendo muerte celular vía apoptosis Rápida y completa eliminación de linfocitos B La deplección de estas células suele oscilar entre 3 y 12 meses Se decide tratar a la paciente con RITUXIMAB Primera administración 11 de Noviembre El 16 de Noviembre nuevo brote!! Esta vez más intenso Vuelta a tetraparesia Retención Urinaria Dificultades respiratorias SatO2 a 89-90% Unidad de ICTUS Nueva tanda de Corticoides + RM

29. La paciente mejora lentamente Cerebral Continúan lesiones de última RM sin que haya aparecido mejoría Medular Mismas lesiones, puede que algo mayores de tamaño, con captación de contraste de gadolino y que sugieren actividad Segunda dosis de RITUXIMAB 25 de Noviembre Poco a poco mejoría Se retira Sonda Vesical Con andador se consigue bipedestación y paseo corto Come “sola” Continúa con edemas maleolares Secundarios a desnutricion proteica Pero gran atrofia muscular a pesar de RHB diaria

30. El 16 de Diciembre es dada de alta Se pacta nuevo ingreso a finales de Enero en Unidad de Lesionados Medulares - Recuento poblaciones Linfocitarias - Evaluación de cuadro clínico - Terapia neurorehabilitadora integral Adiro 300 Citalopram 15 Diclofenaco Zolpidem Omeprazol Amitriptilina Vegenat Movicol Pero el 10 de Enero … Tratamiento al alta • - “garrampas por el cuello hasta espalda” • Tetraparesia • EESS 4/5 • EEII 3/5 • RCP extensor bilateral • Abolición de ROTs derechos • Vejiga retencionista • Espasmos musculares Signo de L´Hermitte Descarga nerviosa que recorre el raquis de arriba abajo prolongándose hacia las extremidades inferiores, provocada por la flexión del cuello, y que traduce una patología de los cordones posteriores, ya sea de causa desmielinizante o compresiva Nueva tanda de Metilprednisolona

31. Y seguimos con la recuperacíon En los últimos análisis 7 de Febrero Mantiene desnutrición proteica, aunque corrigiéndose Recuento de poblaciones linfocitarias Linfocitos B CD 19: 0,00 Se trasladó a Unidad de Lesionados Medulares Pares craneales sin alteraciones EESS fuerza 4/5, con predominio distal EEII fuerza 3/5 Sensibilidad sin alteraciones ROTs EESS 3/4 EEII 2/4 Y hasta hoy…

32. Resumen del Caso Placas desmielinizantes cerebrales + bulbo IgG NMO Positivo en Suero y LCR Clínica “rara” Nunca Neuritis!! No es una Enfermedad de Devic clásica Forma secundaria? Mielitis + Lesion cerebral Hay algun tipo de asociación descrita?? TVP + TEP + AAL Sindrome antifosfolipido? Primario o secundario? Sintrom mantenido? Porque se lo quitan?