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Alignement de séquences biologiques

Alignement de séquences biologiques. Nadia El- Mabrouk. Inspiré de: An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info Neil C. Jones and Pavel A. Pevzner. Motivation.

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Alignement de séquences biologiques

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  1. Alignement de séquencesbiologiques Nadia El-Mabrouk Inspiré de: An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info Neil C. Jones and Pavel A. Pevzner

  2. Motivation • Identification des gènes: Est-ce qu’un ORF est un gène? S’il existe un gène similaire dans un autre organisme, alors de forte chance que l’ORF représente un gène. • Déduire la fonctionnalité d’un gène grâce à sa similarité avec un gène de fonction connue. • Regrouper les gènes en familles d’homologues. • Étudier l’évolution des espèces...

  3. Alignement global/ local - Recherche • Alignment Global • Alignement local— trouver des régionsconservées • Recherche– trouver la position d’un gène --T—-CC-C-AGT—-TATGT-CAGGGGACACG—A-GCATGCAGA-GAC | || | || | | | ||| || | | | | |||| | AATTGCCGCC-GTCGT-T-TTCAG----CA-GTTATG—T-CAGAT--C tccCAGTTATGTCAGgggacacgagcatgcagagac |||||||||||| aattgccgccgtcgttttcagCAGTTATGTCAGatc tcccagtTATGTCAGGggacacgagcatgcagagac ||| ||||| TAT-TCAGG

  4. Exemple • Un alignement de séquence réalisé par ClustalW entre deux protéines humaines. http://fr.wikipedia.org/wiki/Alignement_de_s%C3%A9quences

  5. Modèle sous-jacent: mutations ponctuelles Exemple: Substitution de caractères Séquenceancestraleinconnue ACG G C G I I A C G A G ACG GCG X Y Séquencesobservées Séquencesobservées

  6. T A G T C C A T T G A A T C G Alignement global 2 séquencesvet w: v : m = 8 w : n = 7 Alignement: matrice 2 * k( k > m, n ) v -- T G A T -- C T G A w C -- -- T G C A T A -- 1 mismatch 4 matches 2 insertions 3deletions An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info

  7. T A T G C C T A G T A A T C G Alignement global v : m = 8 Un alignement de v et w est une matrice A de 2 lignes et k colonnes, avec k ≥ max (n,m) telle que • Pour tous 1 ≤i ≤2et 1 ≤j ≤k, A[i,j] est dans {A,C,G,T,-}; • v (respectivement w) est obtenu en concaténant, dans l’ordre, les lettres {A,C,G,T} de la 1ère (respec. la 2ème) ligne de A; • Il n’existe aucune colonne j telle que A[1,j]=A[2,j]=“-”. w : n = 7

  8. A T A T A T A T T A T A T A T A Alignement sans indels- Distance de Hamming Deuxséquences d’ ADN vet w : v : w: • Distance de Hamming : dH(v, w) = 8 • C’est beaucoup, bienque les séquencessoienttrèssimilaires. An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info

  9. A T A T A T A T T A T A T A T A Alignement avec indels Endécalantd’uneseule position: v : -- w: -- • La distance d’éditionou de Levenshtein(1966) • D(v, w) = 2. • D(v, w) = MIN d’opérationélémentaires pour transformer v en w An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info

  10. Distance d’édition versus Hamming Dist. de Hamming compare toujours i-èmelettre de vet i-èmelettre de w V = ATATATAT W= TATATATA Dist. de Hamming: D(v, w)=8 Calculer distance de Hamming:trivial.

  11. Distance d’édition versus Hamming Dist. d’édition peut comparer i-èmelettreof vet j-èmelettre de w Dist. de Hamming compare toujours i-èmelettre de vet i-èmelettre de w V = - ATATATAT V = ATATATAT Un seul shift et tout s’aligne W= TATATATA W = TATATATA - Dist. de Hamming: Distance d’Édition: D(v, w)=8D(v, w)=2 Calculer Hamming distance Calculer dist. d’édition tâchetrivialetâchenon-triviale Comment trouverqueljva avec queli???

  12. Plus longue sous-séquence commune(LCS)–Alignement ignorant les Mismatches • Étantdonnédeux mots • v = v1v2…vmet w = w1w2…wn • LCS de vet w: séquence de positions dans • v: 1 < i1 < i2 < … < it< m • et dans • w: 1 < j1 < j2 < … < jt< n • telque la iklettre de vestégale à la jklettre de wpour tout 1 ≤ k ≤ t, et testmaximal

  13. 0 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 0 0 1 2 3 4 5 5 6 6 7 LCS: Exemple j : v A T -- C -- T G A T C w -- T G C A T -- A -- C i: (0,0) (1,0) (2,1) (2,2) (3,3) (3,4) (4,5) (5,5) (6,6) (7,6) (8,7) positions dansv: 2 < 3 < 4 < 6 < 8 Matches enrouge positions dansw: 1 < 3 < 5 < 6 < 7 Chemindansune grille 2D: Graphed’édition

  14. 0 1 2 2 3 3 4 5 6 7 8 0 0 1 2 3 4 5 5 6 6 7 j : v A T -- C -- T G A T C w -- T G C A T -- A -- C i : A T C T G A T C j 0 1 2 3 4 5 6 7 8 i 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  15. A T -- C -- T G A T C -- T G C A T -- A -- C A T C T G A T C j 0 1 2 3 4 5 6 7 8 i 0 LCS: Trouver un chemin avec un maximum d’arêtes diagonales. T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  16. Comment calculer LCS (v,w)? Pour chaquespréfixes: v[1,i] = v1… vide v et w[1,j] =w1… wjde w On considère le dernier caractère de vi et wj . 3 caspossibles • vi et wjsontalignés lcs(v[1,i] ,w[1,j]) = lcs(v[1,i-1], w[1,j-1]) +1 • vin’est pas aligné lcs(v[1,i],w[1,j]) = lcs(v[1,i-1], w[1,j]) • wjn’est pas aligné lcs(v[1,i],w[1,j]) = lcs(v[1,i], w[1,j-1])

  17. lcs (i-1,j) lcs (i,j-1) lcs (i-1, j-1) + 1sivi = wj max lcs (i,j) = Programmationdynamique! Pour résoudre un problème (ici lcs(v,w)),on a besoin de résoudre tous les sous-problèmes (ici lcs(v[1,i] ,w[1,j]) pour tous les i et j). Pour simplifier, notons lcs(i,j) au lieu de lcs(v[1,i] ,w[1,j]) Conditions initiales: lcs (i,0) =lcs (0,j) =0

  18. Graphed’édition/Table de programmationdynamique A T C T G A T C j 0 1 2 3 4 5 6 7 8 i 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  19. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  20. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 (i-1,j) (i-1,j-1) C 3 +1 +0 A (i,j-1) (i,j) +0 4 T 5 A 6 C 7

  21. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  22. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  23. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  24. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  25. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  26. Graphed’édition/Table de programmationdynamique j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  27. A T -- C -- T G A T C -- T G C A T -- A -- C j A T C T G A T C i 0 1 4 6 7 2 3 5 8 0 T 1 G 2 C 3 A 4 T 5 A 6 C 7

  28. A T G T C C T A G T A A T C G Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] j=7 v : m = 8 w : n = 7 i=6

  29. T A T G C C T A T G A A T Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Vjestimpliquédans un indel: j=7 v : w : i=6

  30. A T G T C C T A G T A A T - Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Vjestimpliquédans un indel: j-1=6 [ ] v : w : i=6

  31. T A T G C C T A T G A A T Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Wiestimpliquédans un indel: v : w : j=7 i=6

  32. - T A T G C C T A T G A T A Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Wiestimpliquédans un indel: v : w : j=7 [ ] i-1=5

  33. T A T G C C T A T G A A T Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Vi et Wisontalignés: v : w : j=7 i=6

  34. A T G T C C T A G T A A T Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,j] et w[1,i] • 3 caspossibles: • Vi et Wisontalignés: v : w : j-1=6 [ ] i-1=5

  35. D (i-1,j) +1 D (i,j-1)+1 D (i-1, j-1) + 1sivi≠ wj D (i-1, j-1) sivi = wj D (i,j) = max Distance d’édition • D(i,j) = MIN d’erreurs (substitutions, insersions, suppressions) entre v[1,i] et w[1,j] Conditions initiales: D (i,0) =i; D(0,j) =j

  36. G T C A G G T C 1 2 2 3 4 5 6 A 2 2 3 2 3 4 5 3 2 3 3 3 4 4 T A 4 3 3 3 4 4 5 4 4 4 4 3 4 5 5 4 5 5 4 4 4 6 5 5 6 5 4 5 C - A G T T - C A A G G T - G G - T

  37. distEdit(v,w) fori 1 to n D(i,0) i for j  1 to m D(0,j) j fori 1 to n forj  1 to m D(i-1,j) +1 D(i,j)  max D(i,j-1)+1 D(i-1, j-1) if vi = wj D(i-1, j-1) + 1, if vi≠ wj “ “ ifD(i,j)= D(i-1,j) bi,j  “ “ ifD(i,j)= D(i,j-1) “ “ otherwise return (D(n,m), b) Algorithme { { {

  38. Complexité • Temps constant pour chaquechaquei,javec 1≤i≤n et 1≤j ≤m • Temps proportionnel à O(nm) pour remplire la table de nlignes et mcolonnes. • Complexitéenespace: égalementO(nm).

  39. Distance d’édition avec pondération des opérations • On peutassocier un score à chaqueopération: • d pour une insertion/délétion • r pour une substitution • e pour un match • d>0, r>0 et e≥0. Engénérale=0. • Il fautque r<2d, sinonjamais de substitutions. • Relations de récurrence: D(i,0) = i x d; D(0,j) = j x d D(i,j) = min [D(i,j-1)+d, D(i-1,j)+d, D(i-1,j-1)+p(i,j)] où p(i,j) = e si vi = wj et p(i,j) =r sinon.

  40. Distance d’éditiongénéralisée • Le score d dépend des caractères. Par exemple, remplacer une purine par une pyrimidine plus coûteux que remplacer une purine par une purine • Relations de récurrence: D(i,0) = S1≤k≤id(vi ,-); D(0,j) = S1≤k ≤jd(-,wj) D(i,j) = min [D(i,j-1)+ d(-,wj), D(i-1,j)+d(vi ,-), D(i-1,j-1)+d(vi ,wj)] • Si d est une distance, alors D est une distance (séparation, symétrie et inégalité triangulaire)

  41. Similarité entre deuxséquences • Plutôt que de mesurer la différence entre deux séquences, mesurer leur degré de similarité • P(a,b): score de l’appariement (a,b): Positif si a=b et ≤0 sinon. V(i,j): valeur de l’alignement optimal de v[1,i] et w[1,j] • Relations de récurrence: V(i,0) = S1≤k ≤iP(vi ,-); V(0,j) = S1≤k ≤jP(-,wj) V(i,j) = max [V(i,j-1)+P(-,wj), V(i-1,j)+P(vi ,-), V(i-1,j-1)+P(vi ,wj)] • Ça s’appelle: Algorithme de Needleman-Wunch.

  42. Score simple • Lorsque mismatches pénalisés par –μ, indels pénalisés by –σ, et matches gratifiés d’un +Ɛ, le score d’un alignement est: Ɛ(#matches) – μ(#mismatches) – σ (#indels) • Exemple: Ɛ =2; μ = σ = 1; v -- T G A T -- C T G A w C -- -- T G C A T A -- 1 mismatch 4 matches 2 insertions 3deletions Score = 2x4-1x6=2

  43. Matrice de score pour les AA: Blosum50

  44. Alignement local: Algorithme de Smith-Waterman • Alignement global: Plus long chemin entre (0,0) et (n,m). • Alignement local: Plus long chemin entre n’importe quelles arêtes (i,j) et (i’, j’) du graphe d’édition. • Quelle mesure de distance/similarité? • Distance d’édition: Alignement vide! Pas de sens. • Mesure de similaritéavec scores négatifs

  45. Alignement local: Exemple Input : Deux séquences v, w et une matrice de scores de similarité d. Output : Trouver deux facteurs de v et w dont le score de similarité est maximal parmi tous les facteurs possibles. Local alignment Global alignment

  46. Pourquoi faire de l’alignement local? • Deux gènes dans deux espèces peuvent être similaires sur de courtes régions, mais dissimilaires dans l’ensemble. • Exemple: • Les gènes Homeobox ont une courte région appelée « homeodomain » très conservées. • Un alignement global ne trouverait pas cette région.

  47. Solution directe En temps O(n4): Il y a n x n arêtes dans le graphe d’éditions  n2 arêtes sources et n2arêtes cible. Calculer la valeur de similarité maximale d’un chemin prend un temps O(n2). Local alignment Global alignment

  48. Solution directe En temps O(n4): Il y a n x n arêtes dans le graphe d’éditions  n2 arêtes sources et n2arêtes cible. Calculer la valeur de similarité maximale d’un chemin prend un temps O(n2).

  49. Solution: Parcours gratuits Yeah, a free ride! Vertex (0,0) The dashed edges represent the free rides from (0,0) to every other node. An introduction de Bioinformatics Algorithms – www.bioalgorithms.info

  50. Seulesdifférences avec l’alignement global. Réinitialisation à 0. Possibilitéd’arrivée à chaque arête par un parcoursgratuit! Alignement local: Récurrences • La plus grandevaleurV(i,j)est le score du meilleuralignement local. • Récurrences: V(i,0) = V(0,j) = 0 0 V(i,j) = max V(i-1,j-1) + δ(vi , wj) V(i-1,j) + δ(vi , -) V(i,j-1) + δ(-, wj) {

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