1 / 41

Komplexní nemoci-příklady

Komplexní nemoci-příklady. NTP 1. 12. 2009. Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let) Polymorfismus -596 A/G v genu pro IL-6 Srdeční frekvence. Pg=0,006 Pa=0,01. Genotypy AG+GG uvedeného polymorfismu jsou častější u jedinců

kele
Download Presentation

Komplexní nemoci-příklady

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Komplexní nemoci-příklady NTP 1. 12. 2009

  2. Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let)Polymorfismus -596 A/G v genu pro IL-6Srdeční frekvence Pg=0,006 Pa=0,01 Genotypy AG+GG uvedeného polymorfismu jsou častější u jedinců s vyšší srdeční frekvencí (OR=4,27, 95% KI 1,66-10,98, P=0,0009).

  3. Zdraví čeští dobrovolníci středního věku (41-50 let)Polymorfismus -3A/-4A v genu pro endotelin-1 (EDN1) Kouření Pg=0,003 Pa=0,003 [%] Genotypy 3A3A a 3A4A jsou častější u zdravých mužů kuřáků oproti mužům nekuřákům (OR = 7,69, 95% KI 1,67-35,38, P=0,002).

  4. Chronické srdeční selháníAsociovaný genotyp 8002 G/A a -3A/-4A EDN-1Big endotelin Asociovaný genotyp AG3A4A nese 5x vyšší OR pro chronické srdeční selhání ve skupině s nízkou hladinou big endotelinu oproti skupině pacientů s vysokou hladinou: OR = 5,38; 95% KI = 1,75-16,58; P= 0,005

  5. Chronické srdeční selháníDilatační kardiomyopatie (DCM), plicní městnání (PCG) 3´TACE Pg=0,02 Pa=0,0007 Genotyp MM nese 8x vyšší OR pro DCM s PCG=2 oproti DCM s PCG=1: OR=7,81, 95% KI = 1,45-42,17, P=0,02

  6. Chronické srdeční selháníPolymorfismus RXR 39526 A/AAKrevní skupiny ABO Pg=0,006 Pa=0,002 Alela AA přináší 5x vyšší OR pro pacienty s CHF a krevní skupinou nonA (B+AB+O):OR=5,16; 95%KI 1,72-15,50;P=0,0009

  7. Chronické srdeční selháníPolymorfismus -790T/G v genu pro MMP-2Celkový cholesterol Pg=0,03 Pa=0,01 Genotypy TG + GG přinášejí 3,59x vyšší OR pro muže s CHF a vyšší hladinou celkového cholesterolu: OR=3,59; 95% KI 1,30-9,93; P=0,009

  8. Chronické srdeční selháníPolymorfismus -735C/T v genu pro MMP-2HypertenzeCelkový cholesterol Pg=0,01 Pa=0,171 Genotyp CT přináší 7,28 x vyšší OR pro muže s CHF, normotenzí a vyšší hladinou celkového cholesterolu: OR=7,28; 95% KI 1,51-35,03; P=0,006

  9. Systém renin-angiotensin. RPR, renin/prorenin receptor; Mas, mas oncogene, receptor for Ang 1–7; AT2R, angiotensin type 2 receptorAT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP, insulin-regulated aminopeptidase; Ang IV receptor AMPA, aminopeptidase A; AMPM, aminopeptidase M; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; NEP, neutral endopeptidase.

  10. Systém renin-angiotensin

  11. Proreninová interakce s renin/proreninovým receptorem receptor (RPR, Nguyen 2007 )

  12. Patofyziologické souvislosti mezi genetickou variabilitou v ATG • Reakce akutní fáze a ateroskleróza? • Reakce akutní fáze a rakovina? • Reakce akutní fáze a autoimunita?

  13. Frekvence 7 haplotypových skupin v genu pro ATG definovaných 19 polymorfismy Fejerman L et al., 2004

  14. Párové dysekvilibrium (D ) pro angiotenzinogen. Rozsah D 0,01 to 1,00, od tvavomodré po červenou. Horizontální a vertikální osy vyjadřují fyzikální vzdálenosti mezi markery. Fejerman L et al., 2004

  15. „Haplogroup tree“ pro gen pro angiotenzinogen. Každý kruh reprezentuje haploskupinu. N je počet chromosomů v každé skupině a velikost kruhu reflektuje velikost N. Délka ramen je proporcionální počtu mutací(z 19 SNP vybraných pro definici haplotypových skupin), které oddělují haplotypové skupiny. Hvězdičky jsou mutace. Černé hvězdičky pro totožné nukleotidy se šimpanzy. Fejerman L et al., 2004

  16. Haplotypy pro AGT, založené na 21 SNP a šimpanzí sekvenci. Velikost kruhů odráží frekvence haplotypů u Kaukaziánů (A) a Japonců (B). Am J Hum Genet. 2002 January; 70(1): 108–123. Published online 2001 November 30.

  17. Struktura genu pro AGT: a G-1074T, b C-532T, c G-217A, d A-20C, e A-6G, f C68T, g C3889T (T174M), h C4072T (T235M).

  18. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulárníM235T ATG Pg = 0,06

  19. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární ATG-6A/G Pg=0,001 Pg=0,07

  20. Příklady asociačních studií:Haplotypy- -6A/G a M235T ATG OR=7,15, Pcorr=0,00001, ST =99%-98,5%. OR=5,75, Pcorr=0,01, ST =95%-83%.

  21. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS (ICHS) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T) Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro ICHS OR = 6,35; Pcorr. = 0,0006, PT- 95%

  22. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS (DKM) vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G + M235T) Vyšší frekvence výskytu GT haplotypu u pacientů s CHSS pro DKM OR = 7,86; Pcorr = 0,0001 PT= 98%

  23. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS vs. kontrolyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG OR=2,63 (95% konfidenční interval 1,39-4,95), P=0,002, Pcorr=0,02

  24. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulárníPacienti s CHSS vs. kontroly-ženyDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG) OR=15,5 (95% konfidenční interval 1,86-129,42), P=0,002, Pcorr=0,008

  25. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Pacienti s CHSS vs. pacienti s CAD (3K)Haplotypy ATG (-6A/G a M235T ATG) OR=7,15, Pcorr=0,00001, PT =99%-98,5%. OR=0,17, Pcorr=0,01, PT =95%-83%.

  26. Angiotensinogen a nemoci kardiovaskulární Hypertonici vs. kontrolyAlela A (-6A/G), alela M (M235T) ATG OR pro obézní hypertoniky =1,95, Pcorr=0,02 OR pro obézní hypertoniky =3,05, Pcorr=0,0001

  27. Angiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG) OR=17,65 (95% konfidenční interval 2,31-134,71; P=0.00009, Pcorr=0.0006)

  28. Angiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG) OR=4,67 (95% konfidenční interval 1,31-16,63; P=0,008, Pcorr=0,04

  29. Angiotensinogen a sclerosis multiplex Pacienti se sclerosou multiplex vs. kontroly-ženyDvojgenotypATG (-6A/G a M235T ATG) OR=0,28 (95% konfidenční interval 0,13-0,61, P=0,0008, Pcorr=0,005

  30. Vztah mezi zánětem a rakovinou

  31. (John BJ, 2006) Patofyziologické mechanismy spojující obezitu a rakovinu střev

  32. Vztah mezi zánětem a rakovinou

  33. Pacienti s kolorektální karcinomem vs. kontroly-mužiDvojgenotyp ATG (-6A/G a M235T ATG) OR pro MTAG=3,82 (2,09-6,96) P=0,0002, Pcorr=0,002 OR pro MTGG=0,24 (0,08-0,75) P=0,007, Pcorr=0,05

  34. Farmakogenetika a vývoj léků • Nutnost přesné diagnózy (k fenotypicky podobným stavům mohou vést různé patobiochemické mechanismy). • Individuální odpověď jedince na terapii může záležet na genech, vstupujících do interakce s metabolismem léku nebo jeho působením. • Polovina všech dosud používaných léků je metabolizována enzymy P450.

  35. Model terapie hypertenze (podle Lindpaintnera, březen 2003) A=fyziologický stav: tři molekulární mechanismy (M1, M2, M3) se podílejí na determinaci znaku (TK), B=hypertenze D1: selhání M1 (příčina/účast) C=hypertenze D1: kauzální terapie T1 (cílená na M1), D= hypertenze D3: selhání M3 (příčina účast), E=hypertenze D3, léčení T1: terapie není kauzální, F=hypertenze D1, paliativní terapie T2, cílená na M2, G=hypertenze D1, terapie T2, refrakterní varianta na T2 v M2, H= fyziologický stav: odlišný podíl M1 a M2 na normálním znaku, I = varianta hypertenze D1: selhání M1 J =varianta hypertenze D1: terapie T2

  36. Farmakologická léčba-241 pacientů s chronickým srdečním selháním

  37. Detekce genotypů inzerčně delečního polymorfismu v genu pro angiotenzin konvertující enzym (polymorfismus I/D ACE). PCR na horizontální elektroforéze ID DD II

  38. Farmakogenetické rozdíly v dávkování beta blokátorů- genotyp I/D ACE Pg=0,005, Pa=0,002

  39. Farmakogenetické aspekty u pacientů s CHSS –polymorfismus I/D ACE OR pro BB u II = 2,74, P=0.004 OR pro D u II = 7,76, P=0,01 OR pro Asp u II = 0,49, P=0,02

  40. Farmakogenetické rozdíly v dávkování beta blokátorů a ACEI-polymorfismus I/D ACE OR pro II u pacientů s nižší než poloviční dávkou BB a/nebo ACEI je 2,84, P=0,002 Pg=0,006, Pa=0,009

  41. Děkuji vám za pozornost

More Related